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    C肝根治了,還是要追蹤!全口服抗C肝用藥6大提醒

    Cover Story.封面故事.

    C肝根治了,還是要追蹤!全口服抗C肝用藥6大提醒

     

    全口服抗C肝藥物上市後,陸續有病友開始接受治療,也不斷有治癒的好消息傳來,不過,由於在治療之前,C肝病毒已在體內存在一段時間,所以測不到C肝病毒了,不見得等於肝臟已無病變,治癒後仍建議追蹤。用藥前後究竟還有哪些應注意事項?

     

    撰稿∕楊培銘(臺大醫學院名譽教授、本會執行長)

     

    免用干擾素的全口服抗C肝病毒藥物(DAAs, Direct Acting Antiviral agents)之問世,讓全世界展開「根除C肝」之旅。這是一個劃時代的事件,那就是我們有機會撲滅一個具有傳染性的慢性疾病,使C型肝炎病毒從人類身上絕跡。更難得的是,於3?6個月之內,能讓病友在沒有明顯副作用之下完成治療,病友用藥的順從性因而可以預期應會很高。然而,目前世界各國面臨的是DAAs價格昂貴,令

    人卻步,國家在執行「根除C肝」的政策上也必須先克服藥物經濟學的難題。

     

    C肝新藥多生力軍 藥價有下降趨勢

    最近一段期間,DAAs陸續在台灣上市後,其價格似乎持續在下降,究竟各自會降到多少錢目前尚難斷言。不過已可看到藥界能體會C肝病友之艱難處境與無奈的心情,大力伸出降價之援手,值得肯定。

    2016年元月已於美國上市,在台灣則尚未上市之另一種DAA,商品名為Zepatier。它包含Grazoprevir (NS3/4A)及Elbasvir (NS5A)兩種成分,打成一顆藥物,每日一顆,使用方便。C肝病毒基因亞型1b之病友,服用12週,治癒率在臨床試驗可達95%以上;1a之病友若無NS5A之抗藥性,療程同1b病友,但若有NS5A之抗藥性,則需併用雷巴威林(Ribavirin)治療16?18週,才能達到類似之治癒率。由於新藥不斷上市,DAAs降價之空間似乎會更大。

    關於DAAs這種優良藥物之臨床應用,除了價格之外,接受DAAs治療前後仍應注意一些其它事情,這是本文所想要提醒大家的。

     

    提醒一:C肝根治不等於肝臟已無病變

    首先,根治C肝是指將病友體內之C肝病毒消滅殆盡,特別是肝細胞內毫無C肝病毒存在之跡象。目前已上市之各種DAAs,大都有9成以上機率能達到此目標,即俗稱之SVR12或SVR24(sustained virologic response,是指療程完成停藥12週或24週後,血中仍測不到C肝病毒)。接受干擾素治療之C肝病友,若達成SVR24,過去經過長期追蹤證實極少復發,因此,我們通常以SVR24代表治癒,但這只是表示患者體內已無C肝病毒存在,並非代表其肝臟已無病變。

     

    提醒二:C肝根治後仍需持續定期追蹤

    這是一定要的。因為在人體內C肝病毒被根除之前,C肝病友之肝臟及身體其它部位已經存在之病況,除了肝炎之外,大多仍然可能會持續存在一段時間,甚至可能永遠存在。例如:病友已有肝硬化及其所衍生之併發症(如:食道或胃靜脈曲張、脾腫大),可能會一直存在;若僅有較輕微之肝纖維化(如:Metavir分類,F0-F4中≦F2肝纖維化者),則有機會消失成為無纖維化。另外有些C肝病友會罹患腎炎、混合型冷凝蛋白血症等肝外病況,也需繼續追蹤觀察其病情是否有所改善。

    眾所週知,肝硬化是罹患肝細胞癌的最高危險群,因此,已有肝硬化之C肝病友,即使體內之病毒已遭滅絕,仍需如往常定期追蹤。

     

    提醒三:C肝根治後不等於不會再感染

    服用DAAs之C肝病友,若有SVR24,表示其體內C肝病毒已被消除,該C肝病毒應該不會再出現。但因罹患過C肝者即使治癒,仍無法產生具保護性之抗體,有如B型肝炎病毒之表面抗體(anti-HBs),故無法阻擋C肝病毒再度感染上身。不過,因C肝的傳染途徑為血液傳染,只要注意不要共用針頭、避免刺青、穿洞等,再感染C肝的機率不高。

     

    提醒四:C肝基因型第二型者 干擾素加雷巴威林治癒率也達85%以上

    DAAs價格真的相當昂貴,健保給付之可能性似乎尚待詳加討論,一時不可能給付。因此,除非有干擾素和雷巴威林治療上的禁忌症,如:血紅素小於10 g/dL、血小板小於80,000/μL、中性白血球小於1,500/μL、有憂鬱症或自體免疫疾病、肝功能已至失代償狀況等,仍應優先考慮接受干擾素合併雷巴威林之傳統療法,尤其是C肝病毒基因型第二型之患者。因為基因型第二型之C肝病友接受干擾素合併雷巴威林治療6~12個月,治癒率可達85%~90%,與其接受Sofosbuvir + Ribavirin治療12週之效果差不多。

    干擾素及雷巴威林之副作用確實相當明顯,但過去已接受治療之病友大都能完成既定之療程,因此,醫界仍鼓勵C肝病友勇於接受此等目前健保全額給付之療法。

     

    提醒五:部分DAAs有抗藥性 服用前需先檢測

    已上市的幾種DAAs中,對NS5A相關藥物之抗藥性比較會影響C肝治癒率。在Sunvepra + Daklinza之臨床試驗中,發現若有Y93H或L31M之突變者,其治癒率會降至59%(未曾接受干擾素治療者),甚至28%(曾治療失敗者),相對的,沒有這些突變者之治癒率則超過9成。另外,在台灣尚未上市的Zepatier (Elbasvir + Grazoprevir),基因亞型1a之病友約11%有M28、Q30、L31及Y93等突變,其治癒率會下降,故需加上Ribavirin且延長DAAs之療程,才能提升治癒率超過9成。

    因此,在使用某些DAAs之前,C肝病友必須先抽血檢測體內是否有抗藥性病毒(RAV, Resistance Associate Variants)存在,以決定該使用何種DAA、是否需要併用Ribavirin以及療程長短。

     

    提醒六:服用DAAs應注意藥物交互作用

    DAAs和一些藥物有交互作用,例如質子幫浦抑制劑(PPIs)、部分抗高血壓藥物、部分降血脂藥物、部分抗生素及抗病毒藥物、抗心律不整藥物及抗癲癇藥物等(詳細內容可參考http://www.hep-druginteractions.org)。基於這些交互作用的強弱,有些是不得合併使用,有些則於併用時應調整彼此的劑量,因此,在開始服用DAAs之前,應告知醫師所有正在服用的藥物,由醫師詳加檢視,擬定對策。

     

     

    最佳救援投手雷巴威林(Ribavirin

    在C型肝炎及B型肝炎的治療中,雖然雷巴威林並非主要治療藥物,但卻是不可或缺的角色,堪稱是最佳救援投手。雷巴威林究竟有何特色?

    Ribavirin是一種核甘酸衍生物,屬於小分子藥物。過去的研究發現它對某些DNA及RNA病毒有抑制作用,但是確實的作用機轉並不清楚。它早期被用在小兒呼吸道融合病毒感染併發出血性發燒重症之治療,最近則主要被用來治療慢性C型肝炎。當被單獨用來治療慢性C型肝炎患者,它可使患者的血清ALT數值下降,但停藥後會再復發,對C型肝炎病毒本身也沒有抑制的作用,不過後來有學者(臺大醫學院賴明陽教授團隊)將它與干擾素合併治療慢性C型肝炎患者,獲得出乎意料的優異效果,C肝治癒率由單獨使用干擾素治療的10%左右提升到合併療法的60%左右。後續的研究發現,Ribavirin似乎扮演免疫調節的作用機轉。由於Ribavirin 所產生的特殊效果,現在它常被用來與一些抗病毒藥物併用,以提升抗病毒效果。

     

     

    Q&A/疑惑解除補給站

    Q:腎臟不好的C肝病友可以服用DAAs嗎?

    A:腎功能常以eGFR(預測之腎絲球過濾率)來反應之,當eGFR < 30mL/min/1.73m2時,腎功能已相當不好,此時建議Sunvepra每天由2顆減為1顆。其它的DAAs皆由肝臟代謝,故不需調整劑量。

     

    Q:懷孕時可以服用DAAs嗎?

    A:雖然目前尚無足夠資料顯示,治療C型肝炎之DAAs每日服用的劑量會影響胎兒發育,但一般仍建議不宜在懷孕時服用DAAs。

     

    Q:服用DAAs是否會促進肝癌復發?

    A:在今年4月歐洲肝病醫學會之年會中,有專家報告:曾罹患肝癌但已治療過的C肝病友,接受DAAs治療痊癒後,肝癌復發似乎會較早出現。由於病人數目尚少,且觀察時間尚短,這種統計結果仍有待未來累積更多病友、繼續密切追蹤,才有機會釐清其真相。不過,對於服用DAAs之前,曾罹患肝癌之C肝病友,於治療後,其肝癌篩檢之時間是否應該縮短,值得我們注意。

     

    Q:C肝根治後,還會不會有肝硬化?

    A:如果C肝根治前,患者沒有肝硬化,因根治後不會再有慢性肝炎,故肝臟不會衍生肝硬化。但是需確認是否尚有其它會引發肝炎之病因,例如:合併有B肝甚至D肝之病友,應瞭解這些肝炎病毒的活躍狀態,若有則應積極處理,否則肝臟仍可能因慢性肝炎之持續存在而衍生肝硬化。

     

    Q:C肝病友肝功能代償不全,還可以服用DAAs嗎?

    A:對於肝臟功能之狀況,臨床上會以Child氏ABC來表示,A級代表功能尚可,B及C級則代表功能已相當不好,稱為失代償狀況,隨時需考慮換肝。若C肝病友之肝功能已至失代償狀態時,Sunvepra + Daklinza、Viekira Pak以及Zepatier三種藥不能使用,Harvoni及Sovaldi則仍可使用。但若因經濟因素無法接受Harvoni治療,則應積極考慮換肝;換肝後若不幸C肝復發,則使用DAAs之選擇就較多。