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    腸內菌會影響免疫治療效果?!

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    腸內菌會影響免疫治療效果?!

    免疫療法是近年來最熱門的癌症新療法,國際頂尖期刊「科學」《 Science 》在2015年刊登一篇報告,從動物實驗發現,腸道菌的改變,會影響免疫療法的結果,啟發了一個新的觀念,提供突破現有瓶頸的研究方向。

    諮詢╱王錦堂(臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院微生物學科教授)

    撰稿╱張雅雯

     

    人體靠免疫系統抵抗外來病原的侵襲,因為免疫細胞(T細胞)的表面有一些受體,可辨別什麼是入侵的外來物,進而讓T細胞發動攻擊,不過這項防禦功能對癌細胞卻會失效,因為癌細胞的表面長了特殊的蛋白質,剛好可以嵌住T細胞表面的受體,這種握手言和(handshake)的方法,讓T細胞失去辨識癌細胞的能力,因此不會攻擊癌細胞。

     

    免疫治療反應為何會不同?

    科學家針對T細胞與癌細胞相連接的免疫檢查點進行研究,發現2種明確會抑制T細胞活化的物質CTLA-4以及PD-1,分別開發出可結合此物質的單株抗體,這個藥物稱為免疫檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor),可恢復T細胞辨識癌細胞的能力、盡職責去殺死癌細胞,這就是免疫療法的原理,目前已被核准用於黑色素細胞癌以及肺癌。

    免疫療法被視為癌症患者的新希望,因為和化療相比,副作用較少、療效更好,而且臨床試驗顯示對許多不同癌症都有效。不過目前仍沒有辦法解答,為什麼有些患者的反應好、有些卻不好?「科學」期刊(Science)刊登的研究提出一個可思考的方向,認為腸道菌可能會影響免疫療法的結果。

     

    動物實驗顯示

    特定腸道菌會影響免疫治療效果

    這篇文章同時刊出2個研究團隊的實驗結果,第一個是透過動物實驗的模式,把黑色素癌細胞注射到2隻老鼠皮膚內,再使用PD-1免疫抑制劑觀察腫瘤變化,結果發現腫瘤明顯長得一快一慢,分析發現2隻實驗老鼠雖然同品種,但從不同地方購買來,牠們的腸道菌因為生長環境不同而有差異。於是研究團隊進一步將牠們混養,老鼠是齧齒類的動物,會吃排洩物,使得老鼠們腸道內細菌的種類與分布趨向一致,再進行實驗發現治療效果就相似,進一步分析,促使腫瘤長較慢的老鼠體內有什麼樣的菌種,發現與分(雙)歧桿菌(Bifidobacterium)這類細菌有關,當餵食老鼠吃雙歧桿菌,同時給予PD-1免疫抑制劑,腫瘤生長的速度明顯減緩。

    另一個研究團隊則是以CTAL-4免疫抑制劑,同樣進行黑色素癌的動物實驗模式,不過他們先用廣效抗生素把老鼠的腸道菌破壞殆盡,發現這樣進行免疫療法的效果並不好;後來他們餵食擬桿菌(Bacteroides)這類細菌給老鼠,結果免疫療法的效果明顯變好。

    如何證實是擬桿菌門活化了T細胞來殺癌細胞呢?採取一種免疫學的方法,就是把擬桿菌刺激過後的T細胞,送到沒有擬桿菌的老鼠體內,這個做法同樣也能增加免疫治療的療效,證實就是這個菌活化T細胞。

    這兩個團隊分別以不同的免疫療法藥物,對老鼠進行黑色素癌的動物實驗,得到類似的共識,也就是腸道菌會影響到免疫療法的效果。研究發現的關鍵菌種雖然不同,但這兩種菌都是一般認為對人體較好的厭氧菌。然而他們的研究方法若分別採用另一種免疫療法藥物,結果是否一樣?這部分期刊上沒有說明。

     

    腸道菌會影響諸多疾病

    美國研發菌種膠囊

    腸道菌會影響人體健康的理論,早在1920年代被提出,但那時對細菌培養的技術還不成熟,無法被驗證。隨著基因解碼以及核酸定序技術逐漸進步,對腸道菌的了解從2005年後有極大進展,透過16SrDNA定序,可以知道腸道有多少菌種。腸道菌的樣態是否影響疾病表現,現在最明顯的例子就是「偽膜性腸炎」(Pseudomembranous colitis 或Clostridium difficile colitis),此病可利用糞菌移植得到不錯療效,糞菌移植是將健康捐贈者的糞便經處理後,再以大腸鏡注入患者腸道內。糞便捐贈者通常來自患者健康的配偶。

    隨著各類研究逐漸找出關鍵的特定菌種,可以做出特定的藥物,美國目前已經進行臨床試驗,將20種左右的菌種製成膠囊,包著抗酸物質,確保進入腸道才分解。如果能夠與糞菌移植有同樣的效果,未來就不需要大費周章做糞菌移植,因為移植過去的物質比較複雜,不同菌種可能對原宿主沒有影響,在他人身上卻可能產生另一個毛病。

     

    需進一步研究才知人類效果

    那麼接受免疫療法的癌患,未來是否也能搭配特定菌種達到更好的療效?其實上

    述動物實驗只是一個很初期的結果,因為人的腸道菌以及免疫機制更複雜,是否也適用於人類的癌症?目前還不得而知。

    其實要初步驗證對人是否有可能性並不難,只要比對接受免疫療法患者的糞便檢體,看看效果好的和不好的人,是否真的在這兩種菌種有差異,若有,就可進一步再去做臨床試驗,但目前為止還沒有這類對患者臨床觀察的論文出來。

    不過,腸道菌可能會影響免疫治療的效果,這個觀念的啟發仍有其價值,相信未來還會有更多研究出爐,讓腸內菌對人體免疫治療乃至於諸多疾病的影響更加被釐清。