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    晚期肝癌能否有新生機?

    [CoverStory.封面故事]

    晚期肝癌能否有新生機?

    肝癌如果到了晚期才發現,能選擇的治療方式很少,效果也有限;近年來免疫療法在絕望中闢出一條蹊徑,經過臨床試驗後,PD-1免疫療法藥物Nivolumab(商品名OPDIVO,中文名保疾伏)用於肝癌,已在2017年9月22日獲得美國食品藥物管理局核准作為肝細胞癌的第二線用藥。此一重大突破全球都關注。

    諮詢/陳健弘(臺大醫院雲林分院內科部主任、臺大醫學院內科副教授)

    撰稿/楊雅馨、黃靜宜

     

    幾乎所有的癌症,都是早期發現、早期治療,效果最好,也比較有根治的機會;偏偏許多癌症早期症狀不明顯,若沒有定期追蹤或定期健檢,不見得能早期發現,這也是癌症奪命率仍舊居高不下的原因。

    肝癌也是一樣,若能早期發現,可以進行開刀、電燒、栓塞、換肝等多種治療,若到了晚期才發現,治療選擇相對有限,存活率也很低。但醫藥界對此也積極研究更多治療的可能性,免疫治療及標靶治療就是其中二種。

     

    免疫檢查點抑制劑

    讓T細胞活化

    免疫治療是近年來癌症治療的新希望,但免疫治療其實涵蓋許多不同的方式,其中一種稱為免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)。

    為什麼免疫檢查點抑制劑可以用來治療癌症?當體內形成腫瘤時,人體免疫系統理論上應該要主動攻擊腫瘤細胞,但腫瘤細胞特別聰明,會有很多種方式來逃避免疫系統的攻擊,其中一種方式就是會大量分泌嵌住免疫檢查點的物質,壓制本來應該活化的T細胞(或免疫系統)。

    這些會抑制T細胞活化的物質,可能有十種以上,目前找出比較明確的第一種是CTLA-4,第二種是PD-1。所以若能把這兩種物質抑制,就能讓免疫系統發揮攻擊腫瘤的功能。能夠抑制這兩個物質的藥物就叫「免疫檢查點抑制劑」,能讓腫瘤細胞無法抑制免疫系統,讓免疫系統可以重新攻擊腫瘤。

    目前已在台上市的PD-1免疫檢查點抑制劑有Keytruda(中文名吉舒達;學名Pembrolizumab)及Opdivo(中文名保疾伏;學名Nivolumab),用於黑色素癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌都有療效,但對於大腸癌則作用不大(除了有高度微衛星不穩定現象「microsatellite instability」的遺傳性非息肉症大腸直腸癌此種型態外。)至於肝癌,就目前的第二期臨床試驗結果,腫瘤反應率介於15~20%。

     

    Opdivo治肝癌有效率約20%

    2017年4月20日國際知名的《Lancet》雜誌刊登Opdivo用於肝癌的第二期臨床試驗結果,該研究收治了214名肝癌患者接受Opdivo的治療,其中75%有肝外轉移、7%有血管侵犯、64%曾用蕾莎瓦(學名Sorafenib ;商品名Nexavar)治療。劑量為3mg/kg,每2週注射一次。其中42名患者的腫瘤縮小至少30%,客觀有效率20%,持續有效的中位時間為9.9個月;96名患者的腫瘤穩定不惡化,疾病控制率高達64%;9個月生存率74%。

    整體而言,有20%的患者腫瘤縮小,其中B型肝炎的患者有14%腫瘤縮小,C型肝炎患者20%,非病毒肝炎患者21%。也就是說,大約每5~6個病患,就有1個病患的腫瘤會縮小。值得注意的是,當中有兩個病人(佔1%)腫瘤完全消失。

     

    第三期臨床試驗結果待發表

    目前這個第二期臨床試驗結果看起來的效果比蕾莎瓦好,使用蕾莎瓦大約有3成患者的腫瘤惡化速度變慢,但只有2%~3%的病人因服用蕾莎瓦腫瘤縮小。

    至於第三期臨床試驗已經展開,將會把Opdivo與蕾莎瓦做比對,結果如何尚未可知。

    至於另一個PD-1免疫抑制劑Keytruda(學名Pembrolizumab)用於肝癌也有臨床試驗正在進行中,收案對象亦是蕾莎瓦治療失敗的病人,但目前尚未有任何資料發表。

     

    需注意免疫風暴副作用

    免疫檢查點抑制劑的治療會重新活化人體免疫反應,在這收放過程中,可能導致免疫反應過度活化,誘發自體免疫,造成「免疫風暴」現象,常見的反應包括皮膚紅疹、腹瀉、肝功能上升、內分泌功能失調、肺炎、腸炎、肝炎、腦下垂體發炎等。所以一般而言,合併有自體免疫疾病者,不適合接受免疫治療。目前研究發現,合併使用兩種免疫療法的藥物,雖然療效增加,但是有更強的副作用風險。

    一般而言,出現上述症狀,即時停藥1~2週,並給予類固醇治療,是不至於有致命的危險。停藥後是否可以再次使用此藥物,則需要醫師的仔細評估。

    美國雖已在2017年9月22日核准Opdivo作為肝細胞癌的第二線用藥,但截至2017年9月底,台灣衛福部尚未通過Opdivo用於肝癌的適應症,健保亦不給付。藥物的價格仍有波動,一個月約需20~30萬元。到底要治療多久,目前仍然沒有共識。

     

    目前在台上市免疫療法藥物表

    藥品學名

    商品名

    藥廠

    藥理作用

    目前台灣衛福部核准之適應症

    ipilimumab

    Yervoy

    益伏

    必治妥施貴寶

    針對CTLA-4的單株抗體

    治療成人無法切除或轉移性黑色素瘤

    pembrolizumab

    Keytruda

    吉舒達

    默克藥廠

    針對PD-1的單株抗體

    .黑色素細胞瘤

    .非小細胞肺癌

    .典型何傑金氏淋巴瘤

    .頭頸部鱗狀細胞癌

    nivolumab

    Opdivo

    保疾伏

    必治妥施貴寶

    針對PD-1的單株抗體

    .無法切除或轉移性黑色素瘤

    .轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)成人病人

    .腎細胞癌

    .頭頸部鱗狀細胞癌

     

     

    肝癌有新標靶藥物

    適用於蕾莎瓦無效之患者

    美國食品藥物管理局(FDA)於2017年4月27日核准Regorafenib(商品名Stivarga;中文名癌瑞格)為肝癌二線藥物,為美國FDA近10年來核准的第二個肝癌治療藥物;台灣食品藥物管理署也於2017年9月底核准此藥用於肝癌。

    Regorafenib是現有肝癌標靶藥物「蕾莎瓦」(學名Sorafenib)的衍生物,能辨識較蕾莎瓦更廣泛的標的分子。

    Regorafenib也是口服標靶藥物,它是一種多重激?的小分子抑制劑,同時具有抑制血管新生、腫瘤增生、腫瘤轉移的效果。最早用於大腸直腸癌、腸胃道間質腫瘤,如今,它多了一個肝細胞癌的適應症,是用在肝細胞癌的第二線治療。

    Regorafenib的第3期臨床試驗共收錄567名肝癌患者,隨機分組,分別接受Regorafenib或安慰劑的治療,試驗結果發現接受Regorafenib的患者,期間的存活中位數(median survival)多了3個月,腫瘤縮小的比率則約10%(蕾莎瓦是2%~3%)。

    這個臨床試驗的收案對象,第一,必須接受過蕾莎瓦治療無效,且無腹水、黃疸。其次,可以忍受蕾莎瓦的副作用,若曾因蕾莎瓦副作用而停藥,由於Regorafenib毒性更強,更不能使用。

    Regorafenib的主要副作用包括手足症(指手足發紅腫脹)52%,高血壓25%,倦怠29~30%。這些都是標靶治療常見的副作用,透過適當處理,可以減輕症狀,避免惡化。此藥目前已在台灣上市,在肝細胞癌方面的適用對象是已接受過蕾莎瓦治療,但疾病依舊惡化的患者。