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    標靶治療 鎖定目標 抑制癌細胞增生

    日前媒體報導,國內多家大型醫院即將展開肝細胞癌(以下簡稱「肝癌」)標靶治療臨床試驗,引起許多患者及家屬的關切,紛紛帶著病歷,向這些醫院探詢是否可以參與臨床試驗以求得到最新的治療。患者的需求如此殷切,標靶治療真的是治療末期肝癌的萬靈丹嗎?

    諮詢/許駿(台大醫院腫瘤醫學部主治醫師、台大醫學院內科臨床助理教授)
    撰稿/吳靜美

    當正常細胞產生癌化及造成癌細胞異常分裂與生長的機轉逐漸被了解之後,標靶治療藥物的研究就成為癌症新藥研發最重要的一個領域。這些藥物藉由攻擊癌細胞上特定的目標,來阻斷癌細胞的增生和蔓延,並減少對正常細胞的傷害,使罹癌患者的治療,又多了一絲的希望。

    在臨床上,常常把標靶治療藥物與傳統的化學治療藥物作為對比。化學治療藥物的作用目標,常是針對一般細胞生長調控的機轉(例如DNA合成、細胞有絲分裂的控制),因此對於癌細胞的專一性較差。

    而標靶治療藥物的作用目標,則是與細胞癌化過程有關的分子或是酵素,例如與癌細胞異常增生或是抗藥性增加有關的細胞訊息傳導路徑、或是促進腫瘤異常的血管增生及癌細胞轉移的調控機轉等。透過對這些異常機轉的抑制以達到抗癌的治療效果。因此標靶治療藥物的專一性,一般來說,均較傳統化學治療藥物為優。

    現有肝癌標靶治療藥物

    肝癌的標靶治療,真的這麼有效嗎?歐洲及美國FDA唯一通過的肝癌標靶治療藥物是sorafenib(商品名:蕾莎瓦,Nexavar)。sorafenib是一種多重激酶抑制劑,會阻斷癌細胞及血管內皮細胞生長有關的訊息傳導過程,而直接引發肝癌細胞的細胞凋亡(apoptosis),同時抑制腫瘤血管增生,藉此減少血液供給、及減緩癌細胞的生長。

    最近在歐美所進行的一項跨國大型研究結果顯示,用sorafenib來治療無法手術或是接受其他根除性治療的晚期肝癌病患,平均存活期為10.7個月,比使用安慰劑的對照組患者的平均存活期7.9個月,明顯延長了2.8個月。

    另一項針對亞太地區,包括台灣、中國、韓國等地區患者所進行的相同研究發現,使用sorafenib治療的平均存活期為6.5個月,使用安慰劑者的平均存活期則為4.2個月,也明顯延長了2.3個月。這兩個研究均顯示,Sorafenib的確可以有效延長晚期肝癌病患的存活時間。這樣的治療成果距離根除腫瘤當然還有很大的距離,但是這是有史以來第一次經由嚴謹的臨床試驗證明,對於無法手術或是進行其他根治性治療的肝細胞癌病患,可以經由藥物治療延長病患的存活時間。也因為sorafenib 臨床試驗的成功,現在歐美各大藥廠對於肝癌新藥的研發都投入了相當多的資源。因此在未來可望有更多的藥物出現。


    標靶治療與傳統化學治療有何不同?

    很多人認為,所謂的標靶治療,就是只殺死癌細胞而不攻擊正常細胞,而傳統化學治療,則是好壞細胞通殺,這種說法,其實有些觀念上的誤解,並不全對。

    其實化學治療也並不是全無目標的好壞細胞通殺,很多化學治療藥物,都有其作用機轉及作用於特定的酵素或分子上。只不過化學治療的標的,多為與細胞增生有關的作用機轉,例如DNA的結構、細胞分裂等,因此專一性會比較差,只要是正常細胞中增生較快的細胞,例如頭髮、口腔或腸胃道黏膜、骨髓造血細胞等會自行增生分裂的細胞,敏感度就會變大,而受到明顯的影響。

    而標靶治療藥物,尋找的標的是分子與細胞癌化過程有關的分子酵素,包括訊息傳導路徑、與腫瘤有關的血管新生、癌細胞轉移調控相關因子等,這些都是正常細胞不太會出現的癌細胞特性,依此標的研發出的藥物,專一性比較高,但也不是100%不會影響正常細胞,因此標靶治療仍會有副作用出現。

    晚期肝癌可考慮標靶治療

    肝細胞癌的分期,是依腫瘤的大小數目、是否侵犯到肝門靜脈或是有肝臟外的轉移、因為肝硬化所導致的肝功能異常、病患的身體狀況等來區分。肝癌的治療方法可以概括分為「根治性」(curative)治療以及「緩解性」(palliative)治療兩類。
    開刀切除、酒精注射、電燒、以及肝臟移植等皆屬於「根治性」治療,較早期的肝癌患者,應該優先考慮這些有機會根治腫瘤的治療方式。「緩解性」治療則包括經動脈血管栓塞治療、標靶藥物治療等。如果肝癌患者已不適合接受開刀切除等根治方法,則可考慮使用這些治療方式。

    一般而言,無法接受根治性治療的肝癌病患可以分為兩類:第一類是因為是本身肝硬化造成肝功能不好,這樣的病患如果腫瘤數目不超過3個且最大者不超過3公分,可考慮肝臟移植,但由於肝臟捐贈來源不易,通常只能退而求其次,使用血管栓塞或標靶治療等治療方式。第二類則是肝功能尚良好,但因腫瘤數目太多或是已有肝臟外轉移而無法開刀切除,甚至連血管栓塞也不適合者,則可考慮使用標靶治療。這兩類患者,多屬於中、晚期的肝癌患者。

    目前美國NCCN(National Comprehensive Cancer Network)所出版的治療準則,已經把sorafenib列為晚期肝癌的標準治療。不過歐美國家現在似乎有更早使用標靶治療的趨勢,因此許多肝癌的新藥臨床試驗也會納入部分仍屬於中期的肝癌患者。而亞洲國家如台灣等地,由於肝癌患者多,醫師對於開刀技術以及局部治療(酒精注射、電燒、微波凝固)的技術及經驗更豐富,治療的態度也更積極,因此使用標靶治療者,大多為病況已較為嚴重的患者。如果病患適合手術或其他根治性治療,則不建議在第一線使用標靶治療。對於中期的病患,目前並沒有研究證據顯示標靶治療效果會比經動脈血管栓塞或其他治療方法更好。至於將標靶治療作為手術後或是栓塞治療後的輔助治療是否可以減少腫瘤復發的機會,目前還在研究中。對於晚期的肝癌病患,合併標靶治療與傳統化學治療雖然可能增加控制腫瘤生長的機會,但是兩者合併使用,副作用也可能增加,因此必須非常小心評估並且控制藥物的毒性。


    使用期間 持續回診評估

    標靶治療多為口服錠劑或膠囊,使用時,必須根據標準劑量、再依患者身體狀況及出現的副作用進行劑量調整,且一直服用到確認已對病況無改善效果為止。到目前為止,國內使用標靶治療的肝癌患者,使用最久的已超過1年以上。

    從過去的治療經驗來看,使用單一標靶治療藥物來治療肝癌,能夠造成腫瘤體積顯著縮小的機會其實並不高。以sorafenib為例,在過去臨床試驗中,腫瘤的客觀緩解率(腫瘤直徑可以縮小30%以上的機會)其實只有2%至3%,其主要療效是在減緩腫瘤惡化並且延長存活時間。因此在使用標靶治療前,如果能先有一段追蹤觀察時間,透過影像學檢查(如電腦斷層或是磁振造影)及血液檢查(如甲種胎兒蛋白)以了解腫瘤的生長速度,對於後續評估標靶治療藥效會更有幫助。開始使用後,應該定期回診,醫師會視患者的病況及肝功能調整用藥;每隔 2至3個月再利用影像學檢查及血液檢查評估可能的療效。

    若患者的肝癌原本生長的速度就很緩慢,或服用後對於腫瘤的影響不明顯,則是否要繼續使用標靶治療,可再與醫師討論。

    標靶治療對於肝癌病患生活品質的影響

    標靶治療的專一性較高,但還是可能有副作用,比較常見的,包括手腳皮膚敏感性增加、腫脹或乾裂起泡等反應,及皮疹、高血壓、腹瀉、無力倦怠等。因此,雖然標靶治療可能使晚期肝癌患者的存活時間延長、腫瘤惡化速度減緩,但對於主觀的生活品質卻似乎沒有顯著的改善。以sorafenib的臨床試驗結果為例,接受sorafenib治療的受試者與僅接受安慰劑的對照組受試者,在臨床上主觀症狀惡化的速度並沒有顯著的差別。這可能是因為用藥所產生的副作用,例如疲累、食慾不振、發燒、體重減輕等,與肝硬化或肝癌所產生的症狀亦相差無幾。由於此類藥物價格昂貴,因此在自費使用標靶治療前,必須要先有所瞭解。

    標靶治療也可能產生抗藥性,如果使用後,腫瘤的生長延緩一段時間後,又繼續成長,則可評估是否已產生抗藥性,而考慮停用。

    新藥不斷研發中

    肝癌的標靶治療不斷進步,藥物的研發也不斷有新的成果。因為肝癌的病理特性,因此大多數藥物的新進展,都與直接抑制腫瘤生長及血管新生有關。目前有多種標靶治療藥物,已有人體試驗的初步成果。

    Sunitinib(商品名:紓癌特,Sutent)同樣是經由阻斷癌細胞及血管內皮細胞生長有關的訊息傳導過程,來抑制癌細胞增生與血管新生,進而延緩或抑制肝癌的生長。Sunitinib原本用於晚期腎細胞癌及胃腸道基質瘤,國外臨床試驗結果顯示,對部分肝癌病患也有控制腫瘤生長的效果。目前正在進行的一個大型國際性肝癌標靶治療臨床試驗(國內也有多家醫學中心參與),符合臨床試驗條件的受試者必須接受隨機分配,接受sunitinib或是sorafenib治療。但臨床試驗有很多的限制,並非所有患者均適用。

    Thalidomide(沙利竇邁,商品名:Contergan)是一種口服的血管新生抑制劑以及免疫調節劑,從1950年代即被研發使用,目前核准應用於多發性骨髓瘤(multiple myeloma)以及痲瘋性結節性紅斑的治療。過去的研究發現,對部分肝癌病患也有控制腫瘤生長的效果,但並沒有雙盲臨床試驗以證實thalidomide是否可延長病患存活時間。

    Bevacizumab(商品名:Avastin,癌思停)亦為抑制腫瘤血管新生的標靶治療藥物。不同的是,它是針劑劑型,目前用於轉移性大腸直腸癌標靶治療,與化學治療藥物合併使用,可提高腫瘤客觀緩解率以及存活時間,對於轉移性肺癌也有類似療效。國外研究發現,單一用在肝癌的標靶治療時,bevacizumab也有顯著的抑制腫瘤效果(客觀緩解率約5%至10%)。

    不過bevacizumab有一個嚴重的副作用,可能造成出血傾向增加,所以只要同時有食道靜脈瘤或是其他出血風險的患者,即不適合使用。此一藥物對於肝癌的治療,也尚未進入雙盲臨床試驗階段。

    臨床試驗 非人人適合參加
    臨床試驗分為三期。

    第一期
    從低劑量開始使用,驗證藥物在少數族群中是否夠安全,包含了解毒性、劑量、代謝特性等。

    第二期
    專注在特定族群上應用,探討藥物的組合及安全性,參與試驗的患者較多些。

    第三期
    真正驗證療效的時期,必須有大量患者參與、且必須有對照組、隨機分配的雙盲實驗,藥效必須比目前的標準治療藥物更好,才得以使用。

    在不同的試驗階段,有不同的目的及試驗性質,即使到了第三期的雙盲臨床試驗,也一定有其風險,為了患者的安全考量,一定會對參與族群有很多的限制,絕對不是實驗組與對照組的藥物都一定有效,因此在獲准參與後,對於用藥的優點與缺點,都應與醫師詳細討論。

    〔Q&A〕
    Q.如果經濟能力許可,肝癌患者是不是越早使用標靶治療,效果越好?可以用來取代傳統化療嗎?
    A.越早使用標靶治療效果是否越好,目前並沒有研究證據可判斷;而標靶治療與化學治療之選擇,必須依患者的情況而定,並沒有取代與使用先後等問題。

    Q.肝癌已轉移到其他器官,也可以用標靶藥物治療嗎?
    A.是的。肝癌轉移到其他器官,或已侵犯到肝門靜脈,也可以嘗試使用標靶治療。

    Q.標靶治療可以根治肝癌嗎?
    A.標靶治療無法根治肝癌。目前的研究結果,僅發現可延長肝癌患者的存活期。

    Q.晚期肝癌患者若標靶治療也沒效,是不是就代表沒救了?
    A.晚期肝癌患者可考慮標靶治療,若標靶治療無效,可由醫師評估是否有其他的治療方式,即使是標靶治療,也不只一種藥物可供選擇,仍可與醫師討論是否有機會使用化學治療。

    Q.接受標靶治療的患者,日常生活上該注意些什麼?
    A.不管是否使用標靶治療,患者都應注意營養要均衡、生活作息要正常,尤其最好不要擅自使用健康食品或自行服藥,以免影響治療藥物的代謝與效果,若要使用健康食品或其他藥物,一定要與主治醫師詳細討論。