腸內菌會影響免疫治療效果？！

免疫療法是近年來最熱門的癌症新療法，國際頂尖期刊「科學」《 Science 》在2015年刊登一篇報告，從動物實驗發現，腸道菌的改變，會影響免疫療法的結果，啟發了一個新的觀念，提供突破現有瓶頸的研究方向。

諮詢╱王錦堂（臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院微生物學科教授）

撰稿╱張雅雯

人體靠免疫系統抵抗外來病原的侵襲，因為免疫細胞（T細胞）的表面有一些受體，可辨別什麼是入侵的外來物，進而讓T細胞發動攻擊，不過這項防禦功能對癌細胞卻會失效，因為癌細胞的表面長了特殊的蛋白質，剛好可以嵌住T細胞表面的受體，這種握手言和（handshake）的方法，讓T細胞失去辨識癌細胞的能力，因此不會攻擊癌細胞。

免疫治療反應為何會不同？

科學家針對T細胞與癌細胞相連接的免疫檢查點進行研究，發現2種明確會抑制T細胞活化的物質CTLA-4以及PD-1，分別開發出可結合此物質的單株抗體，這個藥物稱為免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor），可恢復T細胞辨識癌細胞的能力、盡職責去殺死癌細胞，這就是免疫療法的原理，目前已被核准用於黑色素細胞癌以及肺癌。

免疫療法被視為癌症患者的新希望，因為和化療相比，副作用較少、療效更好，而且臨床試驗顯示對許多不同癌症都有效。不過目前仍沒有辦法解答，為什麼有些患者的反應好、有些卻不好？「科學」期刊（Science）刊登的研究提出一個可思考的方向，認為腸道菌可能會影響免疫療法的結果。

動物實驗顯示

特定腸道菌會影響免疫治療效果

這篇文章同時刊出2個研究團隊的實驗結果，第一個是透過動物實驗的模式，把黑色素癌細胞注射到2隻老鼠皮膚內，再使用PD-1免疫抑制劑觀察腫瘤變化，結果發現腫瘤明顯長得一快一慢，分析發現2隻實驗老鼠雖然同品種，但從不同地方購買來，牠們的腸道菌因為生長環境不同而有差異。於是研究團隊進一步將牠們混養，老鼠是齧齒類的動物，會吃排洩物，使得老鼠們腸道內細菌的種類與分布趨向一致，再進行實驗發現治療效果就相似，進一步分析，促使腫瘤長較慢的老鼠體內有什麼樣的菌種，發現與分（雙）歧桿菌（Bifidobacterium）這類細菌有關，當餵食老鼠吃雙歧桿菌，同時給予PD-1免疫抑制劑，腫瘤生長的速度明顯減緩。

另一個研究團隊則是以CTAL-4免疫抑制劑，同樣進行黑色素癌的動物實驗模式，不過他們先用廣效抗生素把老鼠的腸道菌破壞殆盡，發現這樣進行免疫療法的效果並不好；後來他們餵食擬桿菌（Bacteroides）這類細菌給老鼠，結果免疫療法的效果明顯變好。

如何證實是擬桿菌門活化了T細胞來殺癌細胞呢？採取一種免疫學的方法，就是把擬桿菌刺激過後的T細胞，送到沒有擬桿菌的老鼠體內，這個做法同樣也能增加免疫治療的療效，證實就是這個菌活化T細胞。

這兩個團隊分別以不同的免疫療法藥物，對老鼠進行黑色素癌的動物實驗，得到類似的共識，也就是腸道菌會影響到免疫療法的效果。研究發現的關鍵菌種雖然不同，但這兩種菌都是一般認為對人體較好的厭氧菌。然而他們的研究方法若分別採用另一種免疫療法藥物，結果是否一樣？這部分期刊上沒有說明。

腸道菌會影響諸多疾病

美國研發菌種膠囊

腸道菌會影響人體健康的理論，早在1920年代被提出，但那時對細菌培養的技術還不成熟，無法被驗證。隨著基因解碼以及核酸定序技術逐漸進步，對腸道菌的了解從2005年後有極大進展，透過16SrDNA定序，可以知道腸道有多少菌種。腸道菌的樣態是否影響疾病表現，現在最明顯的例子就是「偽膜性腸炎」（Pseudomembranous colitis 或Clostridium difficile colitis），此病可利用糞菌移植得到不錯療效，糞菌移植是將健康捐贈者的糞便經處理後，再以大腸鏡注入患者腸道內。糞便捐贈者通常來自患者健康的配偶。

隨著各類研究逐漸找出關鍵的特定菌種，可以做出特定的藥物，美國目前已經進行臨床試驗，將20種左右的菌種製成膠囊，包著抗酸物質，確保進入腸道才分解。如果能夠與糞菌移植有同樣的效果，未來就不需要大費周章做糞菌移植，因為移植過去的物質比較複雜，不同菌種可能對原宿主沒有影響，在他人身上卻可能產生另一個毛病。

需進一步研究才知人類效果

那麼接受免疫療法的癌患，未來是否也能搭配特定菌種達到更好的療效？其實上述動物實驗只是一個很初期的結果，因為人的腸道菌以及免疫機制更複雜，是否也適用於人類的癌症？目前還不得而知。

其實要初步驗證對人是否有可能性並不難，只要比對接受免疫療法患者的糞便檢體，看看效果好的和不好的人，是否真的在這兩種菌種有差異，若有，就可進一步再去做臨床試驗，但目前為止還沒有這類對患者臨床觀察的論文出來。

不過，腸道菌可能會影響免疫治療的效果，這個觀念的啟發仍有其價值，相信未來還會有更多研究出爐，讓腸內菌對人體免疫治療乃至於諸多疾病的影響更加被釐清。