好心肝會刊肝病資訊

第50期

出刊日:2010-04-15

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檢測突變病毒 確認B肝抗藥性

在門診中,醫師看著前次患者的B肝病毒檢測報告,之前已經下降的病毒量又再度明顯回升。「你很可能是出現抗藥性。」病人一聽臉色馬上變了,問:「我都有按時吃藥怎麼會出現抗藥性,要怎麼辦呢?」對醫病雙方而言,治療過程中出現抗藥性還真讓人有點沮喪。

諮詢/劉振驊(台大醫院內科部主治醫師) 

撰稿/洪淑菁

B型肝炎抗藥性近年來成為B肝患者與醫界共同關切的話題,而服藥順從性不佳則是造成抗藥性最主要的因素。患者原本服藥將病毒抑制得很好,自行停藥後,讓病毒有機會活下來,進而產生新的突變病毒,之後即使再服用相同藥物與劑量,但突變的病毒已經無懼此藥物。

病毒突變 抗藥性主因

口服抗病毒藥物的原理是與病毒在複製過程中的反轉錄酶結合,使其無法複製病毒,但在病毒的複製過程中,每一個基因都可能發生突變,當反轉錄酶結構改變後,藥物將失去效果,即為具抗藥性的B肝病毒。

臨床上,醫師通常從病毒量的變化觀察患者是否產生抗藥性。理論上,病人若按時服藥,病毒量應該會持續下降,若病毒量從最低點往上升,且上升十倍以上,很可能就是出現抗藥性。

檢測基因突變確認抗藥性

病毒量的變化是觀察指標,但要確認病毒是否確有突變,則要觀察反轉錄酶基因的突變與否。目前的檢測方式分為兩類,一類是由廠商製造的檢測方式,另一類則是由實驗室合成,不論何種方式都是企圖偵測反轉錄酶的基因是否突變。

廠商製造的檢測方式有兩種,一種是直接測出每一段基因後,再與標準的病毒進行比對,找出突變點;另一種則是針對文獻上已知的突變點製造探針,將探針直接對準病毒,若是突變點即可黏附在探針上。前者檢測費時且敏感度不佳,但可偵測未被發現的突變點,後者雖然敏感度高,但只能偵測出已知的突變點。

至於實驗室的方式則是以酵素切斷病毒製造的蛋白,正常病毒製造的蛋白可被酵素切斷,但突變病毒製造的蛋白則無法被切斷,以此偵測病毒是否有突變。另一種則是以探針偵測起始複製的核甘酸是否有突變,只要病毒突變即可黏附在探針上而偵測出,但實驗室的方法都只能針對已知的突變點。

定期檢測病毒量評估用藥情況

服用抗病毒藥除了需檢測肝指數外,還需定期檢測病毒量。未服藥前要測病毒量,以確定B型肝炎病毒是肝指數升高的元凶,服藥三個月再測一次,觀察病毒數是否達到一定的下降幅度,若下降幅度不高,意味使用的藥物可能無效,要儘速換藥或加藥。六個月後分析病毒量的變化,如果完全測不到病毒,可繼續服用既有的藥物,若仍有病毒,但病毒量不高,要評估是否加藥或繼續觀察。

如果治療了六個月,B型肝炎病毒仍未明顯下降,除了可能是病毒對藥物的反應較慢外,也不排除有抗藥性的問題,這時可考慮進行抗藥性檢測,但病毒量不多,可能誤判,必須半年後再測一次。

抗藥性的檢驗雖然是標準流程,但廠商的檢驗價位動輒上千元,實驗室的設備也並非各醫院都有,更重要的是,萬一病毒量不足,將誤判檢驗結果。因檢測時必須有足夠的病毒量,否則容易出現偽陰性,誤判為「無抗藥性」,這也是在檢驗價格、實驗室負荷之外,未被廣泛使用的原因之一,以免因誤判而干擾後續治療的調整。

適時加藥換藥 抗藥性非末日

抗藥性意味原來的用藥對B肝治療無效,有些患者產生抗藥性後,肝臟發炎的程度加重,回到未治療前,甚至可能因而產生肝衰竭死亡,如同B肝急性發作一樣。患者當聽到「抗藥性」時會產生極大的心理壓力,且產生抗藥性意味日後的治療會更棘手,要達到B肝治療的目標也更困難。

但拜醫療進步之賜,產生抗藥性也不代表世界末日,這時醫師通常會調整藥物,加藥或是換藥都是可以嚐試的方法。

當醫師懷疑出現抗藥性後,會讓患者在既有的藥物外,加上不同的藥物,針對不同類別藥物,其抗藥性突變點不同的特性,採取合併療法。近來也有另一種新藥tenofovir問世,三年的研究尚未發現有抗藥性,可望成為換藥時的新選擇。

  另外,長效型干擾素也可用於治療B型肝炎,由於干擾素屬於免疫調節劑,並非口服抗病毒藥,不會有抗藥性的問題,若患者對所有的口服抗病毒藥物都產生抗藥性,則可考慮改用干擾素治療。

規則服藥 降低抗藥性機率

  雖然藥物不斷推陳出新,讓抗藥性患者不致於面臨束心無策的困境,但治療之路的確較為棘手,規則服藥以降低抗藥性的機率才是根本之道。病毒不斷突變,抗藥性的出現可能無法完全杜絕,但只要患者遵照醫矚,規則服藥,讓病毒持續被抑制,即可降低其產生突變的機率,萬一規則服藥,仍不幸產生抗藥性也不用太緊張,只要按照醫師建議調整用藥,還是可以戰勝B肝病毒的。

Q&A:

Q:抗藥性檢測需要自費嗎?大約多少錢?多久可以得到結果?多久可以看報告?各醫院都有做嗎?

A:若由廠商進行檢測,一次費用需數千元,因費用高,國內利用率極低,大部分都是由醫院的實驗室進行,但並非所有醫院都有能力檢測,且只有研究用途時才會免費檢測。實驗室的檢測原則上一周內可完成,患者在一周後回診即可看到報告。

Q:漏吃了藥後,擔心產生抗藥性,可以下次吃兩倍劑量補回來嗎?

A:早期進行劑量測試時,加高劑量對病毒的抑制幅度並沒有差別,「補吃」應該沒有必要。只要病毒已被抑制得很低,若只是一天忘了服藥,病毒量即刻上升到很高的機率並不高,不需要下次補回來。抗病毒藥物的服用與高血壓用藥相同,應持續規則服藥,而非期望以加倍劑量試圖殺死兩倍的病毒。

B肝藥物抗藥性檢測的突變病毒株一覽表

藥物

正常病毒

突變病毒

備註

干安能

YMDD(rtM204)、rtL180

YVDD、YIDD、YSDD(rtM204V/I/S);rtL180M

YMDD最早被發現,因此有最簡潔的代號,指胺基酸第204個位點由M突變為V、I或S;第180個位點由L突變為M。

YMDD只要突變就會產生抗藥性,若再出現rtL180M突變,抗藥性更嚴重。

干適能

rtA181、rtN236

rtA181T/V、rtN236T

胺基酸第181個位點由A突變為T或V、第236個位點由N突變為T。

兩個位點都突變即會出現抗藥性。

貝樂克

rtL180、rtM204、

rtM250

rtL180M、rtM204V、

rtM250I/V

胺基酸第180個位點由L突變為M、第204個位點由M突變為V、第250個位點由M突變為I或V。

三個位點都突變才會產生抗藥性。

喜必福

rtL180、rtM204

rtL180M、rtM204I

胺基酸第180個位點由L突變為M、第204個位點由M突變為I。

兩個位點都突變即會出現抗藥性。

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