CAR-T療法進軍肝癌！ 晚期肝癌治療更多選項

 

 

近年來晚期肝癌的治療有很大的進步，第一線藥物除了較早問世的標靶藥蕾莎瓦（sorafenib）、樂衛瑪（lenvatinib）外，還有免疫加標靶（即atezolizumab＋bevacizumab，俗稱為A＋B或double A）、雙免疫療法（durvalumab＋tremelimumab）。美國食品藥物管理局（FDA）又於2025年4月11日核准另一款雙免疫療法（nivolumab＋ipilimumab），因此，目前晚期肝癌第一線治療共有5種選擇，其中，nivolumab＋ipilimumab截至2025年6月底尚未經國內食藥署核准為第一線藥物，也尚未納入健保給付。

 

這些藥物應如何選擇？A＋B是目前晚期肝癌病人的主流用藥，在著名的IMbrave150全球臨床試驗中，A＋B的療效證實顯著優於蕾莎瓦，也獲得健保給付。

 

考量到不同國家地區的肝癌病因與治療具有差異性，該研究還針對中國、香港與台灣的病人進行次族群分析，這三地的肝癌多數與慢性B型肝炎有關，有預後不良因子的病人比率也較高。結果顯示，整體存活期（OS）方面， 12個月存活率A＋B為76.7%，蕾莎瓦為44.6%；治療反應率（ORR），A＋B為24.6%，蕾莎瓦為6.7%。整體而言，A＋B的療效顯著優於蕾莎瓦。

 

不過，晚期肝癌病人中仍有部分病患不適用A＋B，例如有出血風險、高血壓難控制者，這些病人可考慮其他藥物，例如雙免疫療法（durvalumab＋tremelimumab，以下稱為STRIDE療法），健保並於2025年2月1日開始給付。

 

在HIMALAYA study的臨床試驗中，使用STRIDE療法的病人整體存活時間中位數（OS）為16.4個月，對照組使用蕾莎瓦治療為13.8個月，具有統計學顯著的差距和具有臨床意義的改善。

 

這項臨床試驗也針對亞太地區（香港、印度、韓國、台灣、泰國和越南的參與者，但未包含日本）晚期肝癌的病人做次族群分析，結果顯示STRIDE療法對亞太地區肝癌病人一樣優於蕾莎瓦。進一步分析香港和台灣的病人數據，STRIDE組的36個月OS率高達49.2%，而蕾莎瓦組僅為14.8%。此外，STRIDE組的治療反應率（ORR）33.9%，也顯著高於durvalumab組的23.8%與蕾莎瓦組的4.7%。

 

過去標靶治療時代，與B型肝炎相關的肝癌患者接受治療後，腫瘤客觀反應率與存活時間相較於其他病因造成的肝癌似乎較差，研究者推測除了腫瘤本身的生物特性，也可能是B肝病毒會降低標靶治療的療效或誘發抗藥性；而併用免疫藥物與標靶治療則對於與B肝病毒相關之肝癌病人同樣有效。

 

至於最新列入第一線用藥的nivolumab＋ipilimumab，臨床試驗是與第一線標靶藥（約85%對照組受試者使用樂衛瑪，15%使用蕾莎瓦）比較，整體而言也是優於標靶藥物，可作為不適用A＋B的病人選擇。

至於第一線治療若不幸失敗，第二線治療有哪些選擇？若第一線採取標靶藥物，後面還可以選擇免疫藥物（例如單獨使用pembrolizumab或是併用nivolumab ＋ipilimumab均有相關臨床試驗佐證療效）。若第一線已經採用免疫藥物，第二線的治療該如何銜接？因仍缺乏臨床試驗數據可參考，目前並無標準答案。除依照個別醫師的看法與經驗，近幾年陸續有多個回溯性的「真實世界證據」（real-world evidence）臨床資料分析發表，提供臨床試驗之外其他的看法與建議。此外，也有新的療法正在進行臨床試驗。

 

目前約有20%～30%的晚期肝癌病人在接受免疫藥物治療後，腫瘤會顯著縮小，促使醫界將免疫療法逐漸往中期肝癌（BCLC B 期）推進。

 

中期肝癌一般指肝臟內有多顆腫瘤（至少一顆大於3公分），無血管侵犯、無肝外轉移，但難以用開刀或局部消融方式治癒，國際診療指引均以經肝動脈栓塞化療（trans-catheter arterial chemo-embolization, TACE）為主要治療方式。但目前已有兩個大型臨床試驗結果顯示，採用TACE合併免疫與標靶療法，可延緩腫瘤惡化，將近一半的病人在接受合併治療後腫瘤能縮小，至於對整體存活時間的效益仍需要更長追蹤時間才能確認。

 

歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver, EASL）在最新版的診療指引中，已經開始討論合併治療這個議題。除了TACE之外，醫界也嘗試併用全身性藥物與其他肝癌的局部治療，包括消融、放射治療、經肝動脈化學灌注療法（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）等。這些併用治療研究不僅希望延長病患存活時間，更希望提升腫瘤縮小的程度，讓更多病人有機會接受手術或其他局部治療，以治癒癌症。

 

整體而言，免疫療法為癌症治療帶來革命性的轉變，因此有許多臨床試驗嘗試發展可以在治療前檢測，以預測療效的生物指標。

 

例如針對腫瘤細胞進行免疫染色，計算PD-L1蛋白質表現的強度來預測PD-1免疫檢查點抑制劑的效果。

 

此外，癌細胞產生越多突變，就越有機會產生特殊抗原（neoantigen）誘發免疫系統的抗癌反應，因此，檢查腫瘤突變負荷量（tumor mutation burden, TMB，癌細胞基因突變的總量），或是癌細胞「微小衛星體不穩定」狀態（microsatellite instability, MSI），反應細胞對於DNA複製過程中序列錯誤的修復能力），也有預測效果。當癌細胞TMB數值越高，或是MSI-high（表示基因序列高度不穩定），理論上免疫治療的效果會越好，而利用免疫組織染色法即可測得癌細胞的MSI，比TMB更為常用。

 

以吉舒達（學名pembrolizumab，商品名Keytruda）此藥為例，即使不知道癌症的組織型態（histology agnostic），但若檢查發現MSI-high，都可以使用pembrolizumab治療。近期也有研究證實，對於MSI-high的大腸癌病人使用nivolumab＋ipilimumab免疫治療，超過6成病人得到完全病理緩解（手術取得的腫瘤檢體完全看不到活的癌細胞）。這樣的病人日後在接受免疫治療後是否可以不需手術，是大家關注的熱門議題。

 

可惜肝癌尚未發現此一特性。過去的研究發現，MSI-high或TMB高的病人只佔所有肝癌病人的2%～3%左右，而肝癌病人PD-L1的表現量高低對用藥的影響也還沒找到確切的切點，因此，目前為止，肝癌無法透過檢測生物標記來篩選適合接受免疫療法的病人與免疫藥物。

 

不過，讓人期待的是，最早在血癌病人身上看到療效的「嵌合抗原受體T細胞療法」（chimeric antigen receptor T cells, CAR-T）療法，也開始運用於肝癌與其他固態腫瘤（solid tumors），且出現各種不同的「變形」，讓活性更強，能夠治療的疾病也愈來愈廣。中國大陸在固態腫瘤的CAR-T治療發展相當迅速。以北京大學學者為首的研究團隊率先發展出針對claudin 18.2蛋白質的CAR-T療法，對於治療表現claudin 18.2蛋白質的晚期腸胃道癌症病患具有相當發展潛力。

 

在肝細胞癌的CAR-T治療方面，2024年與2025年美國臨床腫瘤學會年會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）分別由浙江大學醫學院與上海復旦大學發表以CAR-T治療肝癌的第一期臨床試驗。這兩個試驗都以肝癌表面的一個高特異性分子（只在肝癌細胞表現，在其他的正常組織則幾乎沒有）glypican-3（GPC3）作為標靶。對於已經接受多種治療的晚期肝癌病人，這種經基因改造增加抗癌免疫反應的細胞治療所顯示的療效令人期待。

 

而台灣在這個新治療的戰場也沒有缺席。臺大醫院癌醫中心分院與美國生技公司合作，已在台灣展開肝細胞癌CAR-T臨床試驗計畫，使用的標靶也是GPC3分子。各研究團隊透過基因改造T細胞，希望提高抗癌免疫活性並能在體內持續更久，同時也不能有太多副作用，就是各團隊的核心技術專利之處。

 

CAR-T是量身訂做的療法，需克服許多困難。從患者體內取出免疫細胞、進行基因改造後再回輸，整個過程約需1～2個月，期間病情可能變化，需密切監控。

治療前幾日，患者必須先接受化學治療，減少體內免疫細胞，讓輸入的基因改造T細胞能有效存活。此時患者白血球會降到很低，需嚴防感染。

 

此外，肝癌的新藥臨床試驗大多要求病人的肝功能為Child-Pugh A級，且若有殘存的肝腫瘤，其體積不能超過肝臟體積的一半。受試者必須接受過標靶與免疫藥物治療（例如用過atezolizumab + bevacizumab）仍然無效，因此加入這些早期試驗的肝癌患者都需要很仔細的篩選。

 

由於CAR-T治療是針對癌細胞表現的特殊蛋白質而設計，這些特殊蛋白質在癌細胞的表現量多寡可能會影響療效。以臺大癌醫分院參與的肝癌CAR-T試驗為例，納入受試者的標準之一就是腫瘤組織中至少≥ 50%的腫瘤細胞達到2+或3+的GPC3表現強度（根據臨床經驗，肝癌病人約3～4成符合此一條件）。此項檢驗是利用免疫組織染色法，染色程序以及結果判讀的標準化，是未來發展篩選病人的生物指標的關鍵所在。

 

最重要的是，這類新穎治療的發展需要基礎與臨床多專業的密切合作。臺大癌醫分院就是在肝癌團隊以及在細胞治療已有豐富經驗的血液腫瘤團隊共同努力下加入這個國際試驗。

第一位受試者是已接受多種標靶與免疫藥物治療，但肝癌仍轉移至肺部與皮下的年輕患者。在第一次接受基因改造細胞治療輸注後，出現呼吸會喘、肺積水、肺發炎等細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome, CRS）反應，肺部電腦斷層攝影甚至顯示腫瘤變大，類似過去免疫治療曾觀察到的「偽惡化」（pseudo-progression）現象。患者在加護病房密切照護，症狀獲得改善。後續肺部的腫瘤切片顯示超過90%的癌細胞已萎縮壞死，影像檢查也顯示腫瘤開始縮小。此一治療經驗在2025年7月的亞太地區肝癌專家會議（Asia Pacific Primary Liver Cancer Expert, APPLE2025）中發表。

 

雖然這類新治療若證實有效，也只能造福少部分肝癌病人，但這可能是第一次可以利用特定的腫瘤相關因子為肝細胞癌病人選擇合適的抗癌治療，十分接近醫界對於「精準醫學」的期許，在科學發展的過程中仍具有極大的意義，值得關注。