研究新突破！ B肝表面抗原濃度， 評估肝癌風險的新指標！

國內有為數眾多的B肝帶原者，有些人產生肝癌的風險較高，有些人較低，除了e抗原、B肝病毒量、肝功能指數高低可作為判斷依據外，最新研究發現，B肝表面抗原（HBsAg）的「濃度」也是關鍵的指標！

 

B型肝炎是引發國人肝病與肝癌最重要的病因，目前B肝仍難以根治，只能透過抗病毒藥物壓制B肝病毒，是醫療上的一道難題。

 

依照國健署2020年「國家肝炎及肝癌防治計畫」所述，台灣34歲以上民眾之B型肝炎帶原率為10～15%，因此仍有超過170萬B型肝炎感染者。醫界也估計，40歲以上國人有7到10%的B肝帶原率，估算起來有100到150萬的B肝帶原者。B肝帶原者基本上都有產生肝癌的風險，但如何將這些B肝感染者依照風險高低分類，並且給予不同的預防或治療的建議及措施，是非常重要的課題。

 

一般人熟知的B肝表面抗原（HBsAg）是指「定性」的檢驗，也就是抽血檢驗有或無，如果有，就是B肝帶原者。至於B肝表面抗原的濃度，需做「定量」檢測，並非B肝病人常規檢驗項目，但在使用口服抗病毒藥物接近兩年的B肝病人有停藥需求時，醫師可以安排檢驗此一項目，加上B型肝炎核心關聯抗原（Hepatitis B core-related antigen, HBcrAg），來判斷是否適合停藥。若HBsAg低於100 IU/mL且HBcrAg低於1000 IU/mL可停藥，此時健保會給付這兩種定量檢驗，取代一次HBV DNA檢測。

 

臺大醫院與中央研究院合作進行系列研究發現，B肝表面抗原濃度的角色十分重要，還可以作為評估肝癌風險高低的指標，進而做為B肝帶原者是否需持續接受治療的參考，研究成果並刊登於國際頂尖醫學期刊《Gut》與《Hepatology》。

 

當新生兒經由母體感染到B肝病毒且變成慢性帶原者後，就進入B肝自然病程，一開始通常是B肝病毒量很高、e抗原陽性、但肝發炎指數ALT數值正常且超音波檢查正常，此為「免疫耐受期」。接著，ALT突然開始持續或斷續升高，病毒量則稍有下降，這是「e抗原陽性免疫活化期」。大部分的病患在40歲之前，e抗原會轉為陰性，再來B肝病毒量會降至相當低，且ALT數值會下降到正常範圍，此時稱為「不活動帶原期」。但仍有五分之一e抗原陰性患者，病毒量與ALT數值又開始升高，呈現波動的狀態，是「e抗原陰性免疫活化期」。B肝帶原者從免疫耐受期變成e抗原陽性免疫活化期，較常發生於青春期時，但有些人則較晚發生。

 

當病人ALT數值升高就代表處於免疫活化期，此時也是建議開始使用抗病毒藥物治療的時機。由於目前的抗病毒藥物需要長期甚至終生服用，所以當B肝病程處於「免疫耐受期」與「不活動帶原期」這兩個肝癌風險較低的時期，一般不建議使用抗病毒藥物治療。然而，處於這兩期的病人發生肝癌的風險是否都一樣？是否真的都不需要治療？國際上仍有爭議。

 

臺大醫院與中研院合作研究，發現B肝表面抗原濃度此一指標具有鑑別力，如果處於免疫耐受期血清HBeAg陽性的病人，其血中B肝表面抗原濃度大於等於10,000 IU/mL，近10年內發生肝癌的風險較低（1.2%）；但濃度小於10,000 IU/mL的人，風險卻較高（12.9%），兩者有顯著差異。這代表同樣處於免疫耐受期，肝癌風險仍有不同。因此，研究建議針對風險較高且血中HBV DNA大於20,000 IU/mL的病人，可以考慮自費服用抗病毒藥物，期能降低罹患肝癌機率；而風險較低者，則可持續觀察，等ALT數值升高進入免疫活化期時再開始接受治療。

 

另外，目前對於B肝帶原者的建議都是定期追蹤，臺大的研究發現，若病人沒有肝硬化、處於「不活動帶原期」，B肝表面抗原濃度又低於100 IU/mL，其肝癌的年發生率僅為0.08%。美國、歐洲等肝病醫學會建議肝癌年發生率大於0.2%時需定期追蹤篩檢，也就是說，這群病人的肝癌風險比國際建議的篩檢門檻還低，與沒有慢性病毒性肝炎的族群相當，已接近B型肝炎功能性治癒標準。

 

估計台灣所有B肝帶原者中，約有一半處於不活動帶原期；而所有不活動帶原者中，低表面抗原濃度（低於100 IU/mL者）大約佔三分之一，也就是所有B肝帶原者中約有六分之一為低表面抗原濃度。研究認為，低表面抗原濃度者的追蹤頻率或許可以稍為放緩，心情可較放鬆；而其他高肝癌風險的病人，則務必要積極就醫定期追蹤。這項發現為將來B肝的精準醫療與肝癌篩檢策略的優化，提供了重要參考。

 

不過，上述發現仍屬研究階段，尚未納入臨床指引之建議中，現階段所有B肝帶原者仍應該至少每半年定期追蹤一次，包含抽血與超音波檢查，才能及早發現異常、及早治療。

 

這兩項研究是利用臺大醫院的B肝世代研究（ERADICATE-B）與中研院的B肝世代研究（REVEAL-HBV）資料，總計收案6139位慢性 B 型肝炎患者，中位追蹤時間為21.7年，發生肝癌人數為547位。如此大規模且長達20年的追蹤研究，在全球可說絕無僅有，是非常重要的突破，為全球慢性B型肝炎患者的肝癌風險評估與治療決策提供全新依據，也為未來修訂國際治療指引提供重要實證基礎。

 

由於B肝表面抗原濃度並非現行常規檢驗項目，B肝病人什麼時候需要檢測呢？

 

有愈來愈多研究證明此項指標的重要性，因此建議B肝帶原者可以適時自費（每次檢測約新台幣500至700元）抽血檢驗B肝表面抗原濃度，在病毒量、肝功能指數、甲型胎兒蛋白指數外，多加這項數值，可以更充分掌握自己的病情；醫師多了這項數據參考，也可以給病人更精確的治療建議。

 

檢測的時機建議如下：

1服用抗病藥物者於停藥前，檢測之以了解停藥後肝炎復發之機率。

B肝表面抗原濃度並非常規檢驗項目，需自費檢驗。

2處於不活動帶原期者，檢測之以了解未來罹患肝癌之風險。

3處於免疫耐受期且血清HBeAg陽性者，檢測之以了解未來罹患肝癌之風險及考慮是否需自費服用抗病毒藥物。

 

隨著醫界對B肝表面抗原濃度的角色研究愈來愈透徹，對於B肝新藥的研發也有啟示。目前慢性B肝病人單靠抗病毒藥物達到HBsAg<100 IU/mL之機率甚低，每年<2%，因此除了靠目前抗病毒藥物控制B肝病毒複製外，也希望能研發出藥物來降低B肝表面抗原濃度，使其能降低到100 IU/mL以下，或許病人罹患肝癌的風險就可能降低，目前已有這樣的新藥正在進行第三期臨床試驗，若能有所突破，將是全球B肝病人之福！