代謝性脂肪肝炎 進入藥物治療新時代

 

在日常臨床工作中，經常遇到肥胖合併脂肪肝與肝臟發炎的患者，除了按照慣例篩檢病人是否有 B 型與 C 型肝炎之外，往往只能一次次地勸導病人戒酒、減重、飲食少油少糖、規律運動等，以改善脂肪肝與脂肪肝炎。然而，實際經驗上，這些生活方式的介入雖然是治療的基石，病人卻往往無法下定決心做到，或是難以持久。少數有成效的患者，隨著時間推移，仍可能鬆懈，以至於逐漸反彈回原本的體重；而那些從未成功過的患者，每一次回診時往往變得更胖。

 

當病人無法長期做到飲食控制與生活習慣的調整，減重藥物與手術便成為醫師和病人不得不考慮的治療選項。臨床上我們看到，若病人真的能順利減重，往往會同時帶來精神狀態的改善，檢驗數據也會顯示出明顯的進步。

 

不過，值得注意的是，有部分病人體型不胖，也出現脂肪肝甚至脂肪肝炎，這就不是靠藥物或手術減重可以解決的。脂肪肝炎雖非急症，但其長期後果卻不容忽視，病人可能因肝臟反覆發炎而進展至肝硬化，甚至肝癌，令人惋惜。

 

近年來，醫學界對於脂肪性肝炎的概念逐漸轉變，新的名稱為代謝性脂肪肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）取代了過去所稱的非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH），強調這是一種與代謝功能異常密切相關的疾病。

 

MASH屬於MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，代謝功能障礙相關脂肪性肝病）的進一步惡化型態，不僅僅是單純的脂肪堆積，還包括肝細胞發炎與纖維化。其病理機制主要與代謝異常有關：當肝臟脂肪酸堆積，會產生氧化壓力，進一步誘發肝細胞發炎反應，最終活化肝臟星狀細胞，使膠原蛋白沉積而形成纖維化。

 

肝發炎大多數病人臨床上沒有明顯症狀，少部分人可能出現疲倦、倦怠或右上腹隱隱不適，但疾病卻在無聲中進展。若未及時處理，後續可能導致肝硬化，如果進展到失代償肝硬化，可能出現腹水、黃疸、食道靜脈曲張出血等，甚至進展至肝癌，最終需要肝臟移植或導致死亡。此外，MASH 與心血管疾病高度相關，許多患者實際上死於心肌梗塞或中風，而非肝衰竭，這也凸顯了它作為全身性代謝疾病一環的嚴重性。

 

目前針對MASH的治療，根本仍是飲食、運動等生活方式的調整。有大量的研究證實，體重下降超過10%，即可顯著改善肝臟的組織學變化，因此醫師仍不厭其煩地強調飲食控制與規律運動的重要性。不過，不是每個人都有毅力改變生活方式，持續的時間也不易長久，因此藥物治療與手術也成為臨床選項。

 

藥物方面，最受到關注的是 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonists, GLP-1 RA）。這類藥物例如 semaglutide（商品名週纖達Wegovy、胰妥讚Ozempic）、liraglutide（商品名善纖達Saxenda、胰妥善Victoza）等，原本用於糖尿病治療，近年因其顯著的減重效果而廣受矚目。

 

GLP-1 是腸道在進食後所分泌的一種腸泌素，半衰期僅 1～2 分鐘，容易被DPP-4 酶快速分解，因此無法直接應用。GLP-1受體促效劑則是經修飾後的長效藥物，可以持續作用於GLP-1受體，模擬或放大其生理作用。其藥理機制涉及多個系統：在胰臟，促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌並抑制升糖素分泌；在腦中樞的下視丘，增強飽足感、抑制食慾（亦為此藥具備「減重」效果的關鍵之處）；在腸胃道，延緩胃排空，使病人更快有飽足感並延長餐後的滿足感；在心血管系統與肝臟，能（間接）改善血脂，減少肝臟脂肪堆積，間接改善 MASH；大型臨床試驗甚至證實其能降低心肌梗塞、中風及心血管死亡風險。

 

美國食品藥物管理局（FDA）已於 2025 年8月正式核准Wegovy用於治療合併中度至重度肝纖維化（即肝纖維化評估系統METAVIR F2 與 F3等級者）之MASH患者。核准是基於第三期臨床試驗的期中分析結果，顯示接受 Wegovy 治療的患者在 72 周時，有 63% 達到「MASH 消退且纖維化不惡化」（根據肝臟切片檢查結果），而對照組僅為34%；同時有 37% 的患者達到「纖維化改善且MASH不惡化」，對照組則為 22%。這項研究將持續至 240周，以觀察組織學改善是否能真正轉化為死亡率下降、減少肝移植或降低其他肝相關重大事件。

 

Wegovy能達到上述效果的主要作用機制仍是透過體重下降與代謝改善，可能也具有部分抗發炎與抗纖維化效應，仍在進一步研究之中。需要注意的是，此藥也有副作用，包括噁心、嘔吐、腹瀉、便祕、頭痛、消化不良、頭暈、疲倦、胃脹氣及胃食道逆流等。若患者有甲狀腺髓樣癌家族史、多發性內分泌腫瘤症候群第二型（MEN2），或對 semaglutide 成分過敏，則屬於禁忌症。

 

2024年3月美國FDA還核准了一款口服藥物 resmetirom（商品名Rezdiffra）用於治療非肝硬化型、合併中度至重度纖維化（F2～F3）的MASH成年患者。Resmetirom 是一種高度選擇性的肝臟甲狀腺激素受體-β（THR-β）部分促效劑，透過活化肝臟細胞的 THR-β可減少肝內脂肪堆積，改善膽固醇代謝，並降低肝細胞發炎反應，最終減緩纖維化的進展。與Wegovy 偏向「全身代謝調控」不同，resmetirom可說是「僅針對肝臟的脂質代謝調節藥物」，兩者在治療策略上呈現互補。不過，關於兩藥是否可以合併使用，目前仍缺乏大規模的臨床試驗，雖然理論上可能帶來加成效果，但潛在副作用疊加的風險也需要審慎評估。

 

不過，Wegovy用於治療中度至重度肝纖維化的適應症在台灣尚未核准；resmetirom在台灣也尚未上市。

 

隨著這些新藥問世，臨床醫師開始意識到，MASH可能需要像糖尿病、高血壓一樣，被視為一種慢性病來管理。Wegovy 等 GLP-1 受體促效劑若需長期甚至終身使用，就必須納入慢性病管理架構下考量，包括療效的持續性、安全性、經濟負擔以及病人的長期依從性。Resmetirom作為直接作用於肝臟代謝的藥物，也可能需要數年甚至更長的使用期，才能穩定控制肝纖維化的進展。此外，用以治療MASH的口服型semaglutide也已進入美國 FDA 審查階段，若能上市，將有望進一步提升藥物的可近性與依從性。

 

整體而言，MASH的治療正逐漸從單純生活方式介入，進入「藥物治療的新時代」，這是一次重大的醫學突破。如何結合全身代謝調控藥物（如Wegovy）與肝臟代謝藥物（如Rezdiffra），並針對不同患者族群選擇最合適的策略，將是重要醫療課題，這對於肝臟疾病的控制乃至於肥胖、糖尿病與心血管疾病的治療皆息息相關。在全球代謝性脂肪肝病與代謝性脂肪肝炎（MASH）盛行率與死亡率持續上升的趨勢下，醫學界仍將努力探索能扭轉疾病的治療新契機。