「調節型T細胞」 阻止免疫系統誤傷自身 還可能是肝臟免疫疾病的解方！

 

 

2025年的諾貝爾生醫獎頒給了研究「調節型T細胞」（regulatory T cell, Treg）的科學家們。那麼，什麼是調節型T細胞？在介紹之前，我們先快速複習一下免疫系統的基本概念。

大家可能常聽到「先天免疫」和「後天免疫」。先天免疫像身體的第一道防線，屬於非專一性的，例如皮膚的物理屏障，或是巨噬細胞、自然殺手細胞的細胞性防禦。而後天免疫則像是量身打造的專屬保護，它的特色是專一性和記憶性。這是什麼意思呢？例如我們感染流感或新冠病毒後，身體會記住這些病毒的「長相」（也就是抗原）。如果之後再遇到同一種病毒，免疫系統就會比第一次反應更快、更準，迅速把感染控制住，所以我們不會一直被同一種病毒反覆打倒。

 

後天免疫主要由兩種細胞負責：T細胞會找到被感染的細胞，將它們清除，或啟動發炎反應；而B細胞專門負責製造抗體，鎖定並中和特定病原體。簡單來說，T細胞和B細胞能夠認出並記住「外來入侵者」，並啟動適當的免疫反應，是我們對抗病毒、細菌的重要關鍵。

 

T細胞其實不只一種，而是分成許多不同的小族群，每一類都有自己的任務，彼此合作才能形成完整的免疫防護網。不過，其中有一群特別的細胞叫做調節型T細胞，它們的角色和我們一般想像的T細胞完全不同。大部分的T細胞負責攻擊病原體、提升免疫反應；但調節型T細胞的使命恰恰相反，它們負責「踩煞車」，避免免疫反應過度、傷到自己。這個概念在剛被提出時，受到許多質疑。當時許多科學家覺得「T細胞不就是用來殺病毒、殺細菌的嗎？怎麼會有T細胞負責壓制免疫反應？」因此這項研究一開始被認為相當「離經叛道」。直到後來大量的實驗證據逐漸出現，人們才確定真的存在一群專門抑制免疫反應的T細胞。更重要的是，科學家發現，如果因為基因突變而缺乏這些調節型T細胞，或是這些細胞功能失常，病人會出現嚴重的自體免疫疾病，例如免疫系統攻擊自己的肝臟、腸道或其他器官。這證明調節型T細胞是免疫系統中不可或缺的「平衡器」，負責避免免疫反應過度，防止免疫細胞誤傷自己，並維持免疫系統的穩定與和平。簡單來說，若沒有它們替免疫反應踩煞車，我們可能會因免疫失控而傷害自己，甚至比感染本身還危險。

 

目前科學家研究最透徹的一群調節型T細胞，帶有三個重要的標記：CD4、CD25和 FOXP3。當調節型T細胞被特定抗原刺激時，它們會透過多種機制抑制免疫反應，例如攔截T細胞生長所需的生長因子IL-2，分泌抑制免疫反應的訊號分子，直接讓過度活化的T細胞死亡，抑制抗原呈現細胞的活性。這些方法就像讓免疫系統冷靜下來的「多管齊下抑制策略」。

 

調節型T細胞大致可以分成兩種發育來源不同、功能略有差異的族群：胸腺型調節型T細胞（tTreg）與周邊調節型T細胞（pTreg）。前者是在胸腺中發育成熟，專門辨識「自己的抗原」，並負責防止免疫系統誤以為自己人是外敵，進而攻擊自身器官，也就是防止「自體免疫疾病」的守門員；而後者是在身體各個組織（例如腸道）形成，主要負責對「外來但無害的刺激」建立免疫耐受，減少免疫系統的過度反應。舉個生活中很常見的例子，我們的腸道每天面對大量的食物抗原，如果免疫系統一看到就反應過頭，就可能造成過敏、發炎甚至腸道疾病。而好消息是腸道裡有相當多的pTreg，負責告訴免疫細胞：「這些食物不是敵人，不需要大驚小怪。」也就是說tTreg保護自己人，不要攻擊自己的肝、皮膚、肺等組織；而pTreg保護在周邊組織遇到的抗原或是外來客，像食物、常見環境抗原，避免免疫系統反應過度。這兩類調節型T細胞一起協調，讓免疫系統能攻擊真正的敵人（病毒、細菌），但又不會反咬自己。

 

免疫系統失調時，身體的防禦功能可能「誤判敵我」，不但不攻擊病原體，反而去攻擊自己的器官，這就是我們熟知的自體免疫疾病。肝臟的細胞大致可分成兩種：肝細胞與膽管細胞，而肝臟的自體免疫疾病，就是免疫細胞誤把這些正常細胞當成「敵人」所導致，主要有三種：自體免疫肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是免疫細胞攻擊自己的肝細胞所造成；原發性膽管炎（PBC）是小膽管細胞受到攻擊；而原發性硬化性膽管炎（PSC）也是膽管細胞遭受攻擊，但病程較複雜且治療困難。至於為什麼免疫系統會突然失控？目前仍沒有完全解答，但普遍認為是因為免疫系統錯認自體抗原，或是調節型T細胞功能異常，無法抑制過度免疫反應。正常情況下，調節型T細胞會像煞車一樣，阻止免疫系統攻擊自己人；但如果它們的數量或功能出問題，就可能導致免疫細胞失控，進而傷害肝臟。因此，研究調節型T細胞如何調控肝臟免疫系統，不僅能幫助我們更了解這些疾病的成因，也能為未來的新治療方法打開大門。

 

目前這三種疾病的治療方式有限，自體免疫肝炎主要靠長期類固醇與免疫抑制劑，原發性膽管炎主要使用利膽劑（如Ursodeoxycholic acid），而原發性硬化性膽管炎在台灣較少見，但對現有藥物反應不佳，是最棘手的一型。既然調節型T細胞的失調被視為重要病因之一，那麼恢復其功能、或利用它們來調控免疫反應，就可能成為這些肝臟免疫疾病的全新治療方向。

 

對於急性肝衰竭、肝功能代償不全或某些肝癌患者來說，肝臟移植往往是最重要、甚至唯一能拯救生命的治療方式。然而，移植後最大的挑戰之一，就是排斥反應。因為移植的肝臟來自他人，免疫系統可能會把它當成外來物，進而發動攻擊。為了避免這種情況，病人通常必須一輩子服用免疫抑制劑。免疫抑制劑雖然能控制排斥，但長期服用可能帶來副作用，例如感染風險增加、腎功能受影響等。因此，如何降低排斥、甚至讓患者不需要終身依賴免疫抑制劑，一直是醫學界的重要課題。

 

近年的研究發現，在移植後的肝臟中，會聚集相當多的調節型T細胞。這個現象相當有趣，因為調節型T細胞的主要功能是「抑制免疫反應」，它們的存在與肝臟內的發炎程度、以及是否會發生排斥反應，有密切關聯。換句話說，調節型T細胞可能在移植後扮演一種「保護者」的角色，幫助身體對新的肝臟產生耐受，而不是把它視為外來敵人。這些研究帶來新的可能，如果能有效利用或調控調節型T細胞，有朝一日患者也許可以減少甚至擺脫免疫抑制劑的依賴。

 

既然調節型T細胞能有效「踩煞車」、避免免疫反應過度失控，那麼能不能利用它們來治療自體免疫疾病或器官排斥呢？這正是目前免疫治療領域很熱門的新方向。目前調節型T細胞治療大致可以分成三代：第一代是利用非特異性調節型T細胞治療（大量擴增再輸入），最早期的做法是從病人身上分離大量調節型T細胞，在體外擴增後，再輸回病人體內，希望靠數量取勝，提高整體免疫抑制能力。這種方式的缺點是缺乏「抗原特異性」，也就是它不知道該去哪裡發揮作用，比較像是全身性的免疫抑制，因此對特定疾病的效果常常不夠明顯。

 

第二代是發展抗原特異性調節型T細胞治療，此方法試圖解決「找不到目標」的問題，會使用特定抗原（如與疾病相關的蛋白）刺激調節型T細胞，藉以篩選出「能辨識該抗原」的調節型T細胞，將這些更精準的調節型T細胞用於治療。這樣的調節型T細胞就像「精準導引版」，對特定疾病的效果更好。但問題在於血液中本來就很少具有特異性的調節型T細胞，找到後還要大量體外擴增，過程耗時，最後能產出的細胞數量仍可能不足，這使得第二代策略在實際應用上仍有不少限制。

 

第三代基因工程調節型T細胞（CAR-Treg、TCR-Treg）是最新也最受期待的方法，就是用基因工程方式「升級」調節型T細胞。CAR-Treg是在調節型T細胞上裝上「嵌合抗原受體（CAR）」，而TCR-Treg是讓調節型T細胞表現特定T細胞受器（TCR）。這些改造讓調節型T細胞能直接辨識特定抗原，並在正確的位置發揮作用。舉例來說：肝臟移植的排斥反應，常常是因為捐贈者和受贈者的人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）不相符。如果我們能製造出「專門辨識不相符HLA」的CAR-Treg，它們就有機會只在需要的器官或組織中抑制免疫反應，降低排斥，並減少病人對免疫抑制劑的依賴。總結來說，調節型T細胞治療是免疫醫學中非常重要的新方向，從第一代的廣泛抑制，到第二代的精準導引，再到現在第三代的基因工程版本，正逐步走向更安全、更有效、更個人化的治療方式。

 

雖然調節型T細胞在自體免疫疾病和器官排斥中展現了很大的治療潛力，但要真正把它變成一項成熟、安全、有效的療法，仍然有幾個重要挑戰需要克服。

 

首先，因為調節型 T 細胞本來就很少，在我們的免疫系統中，調節型T細胞的比例本來就遠低於一般的功能性T細胞，所以要用它們來做細胞治療，就需要大量分離、有效率地擴增，並保持細胞的品質和功能。這些步驟在技術上都不容易，因此如何大幅提升分離與擴增效率，是第一個要面對的難題。其次是「抗原特異性」的調節型T細胞才是治療關鍵。研究顯示能辨識特定抗原的調節型T細胞，抑制特定免疫反應的效果遠比一般非特異性的調節型T 細胞好得多，這讓它們在治療自體免疫疾病或器官排斥時，具有「精準打擊」的優勢。但問題是在血液中，具有特定抗原反應的調節型T細胞非常稀少且不易確認其辨認之特異抗原，要找到並擴增這群細胞，需要大量時間和特殊技術。因此，要開發「針對某種疾病抗原」的調節型T細胞，是非常必要但也十分困難。最大難題是我們往往不知道疾病的「特定抗原」是什麼。

 

以自體免疫肝炎為例，我們至今仍不知道到底是哪一種肝臟抗原被免疫系統誤認為外敵，沒有明確的疾病抗原，就難以找到對應的調節型T細胞，無法設計抗原特異性調節型T細胞治療或以此開發CAR-Treg或TCR-Treg。因此，找出疾病相關的抗原，是目前Treg治療的最大瓶頸之一，也是未來最需要突破的方向。

 

經過全球科學家多年努力，我們已確定調節型T細胞在免疫系統中扮演極為關鍵的角色，科學家也已開始著手發展以它們為核心的新型治療策略。這些方法包括大量擴增後輸注的調節型T細胞、具有抗原特異性的精準調節型T細胞與基因工程改造的CAR-Treg與TCR-Treg。這些療法的目標是打造更精準、更安全、也更具長期效益的免疫治療，替代或減少過去必須長期依賴的免疫抑制劑，並降低其副作用。

Treg在免疫性肝臟疾病的角色與治療上的應用

 

當然，調節型T細胞治療仍在起步階段，要完全應用於免疫性肝炎或膽管病變，仍有許多障礙需要克服，然而，隨著研究不斷進展、技術日益成熟，我們正一步步地接近答案。相信在不久的將來，調節型T細胞可能會成為自體免疫肝病甚至肝臟移植排斥的重要解方，為無數患者帶來全新的治療選擇與希望！