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    藥物治療 擺脫C型肝炎宿命

    相較於B型肝炎,國人對C肝的關注較少,但其實台灣的慢性C肝患者多達60萬人,患者若能接受適當治療,治療成功率高達6至7成,因此,及早接受治療絕對是有必要的。

    諮詢/陳健弘(台大醫院內科部主治醫師、台大醫學院內科臨床副教授)

    諮詢/粘曉菁(本會醫療部主任、台大醫院家庭醫學部兼任主治醫師)

    撰稿/洪淑菁

    感染B、C型肝炎近30年的華泰銀行董事長林博義,7年前在定期追蹤檢查時發現肝腫瘤,之後做過5次栓塞1次電燒治療,2008年更接受肝臟移植手術。重獲新生後,林博義積極治療病毒性肝炎,藥物副作用讓他有時會感到極度疲累、不適,但靠著強韌的毅力,還是慢慢熬了過來,目前不僅活躍於商界,而且還擔任本會義工,熱心參與公益活動。

    另一位遠從馬祖飛到台灣本島就醫的肝癌患者陳秀其先生,電燒治療後,定期追蹤檢查中發現C肝病毒量升高,在醫師建議下,開始接受藥物治療。即使干擾素的副作用讓他感到全身酸痛,但為了將肝癌的元凶─C肝病毒驅除,還是咬著牙按時接受治療。依規定,接受干擾素治療的患者必須密切定期回診,但考慮陳先生每次得遠從馬祖飛到台北就醫,患者的經濟狀況也不允許,台大醫院協助他向健保局申請專案,比照連續處方箋的方式,讓他可就近在馬祖當地領藥,3個月再回台大就診,解決了地理環境與經濟條件限制的就醫困境。

    台灣C肝患者多達60萬人

     其實,台灣C型肝炎的患者不在少數,根據統計,台灣地區約2%至4%的人口感染C型肝炎,換言之,台灣約有60萬名的C型肝炎患者。

    感染C肝病毒後,約有5至6成會演變為慢性C型肝炎,經過20、30年後,約有2至3成會轉為肝硬化,其中每年約有5%會併發肝癌。

    肝炎病毒的感染並無法從表面症狀得知,大多是經由抽血檢查才知道自己遭到感染。令人遺憾的是,雖然有約60萬名感染者深受C肝威脅,但C肝受重視的程度卻遠不及B肝,以致很多健檢項目中,都只檢查B肝,C肝感染者大多在40歲以上才被檢查出來。

    完整肝檢三部曲

     抽血檢驗是確認感染C肝與否的重要方法,檢驗內容包括:C型肝炎抗體(如果抗體呈陽性,表示已被感染)、肝功能指數(判斷肝臟發炎的狀況)、胎兒蛋白(診斷肝癌的重要指標)、而C型肝炎抗體陽性者可再檢驗C型肝炎病毒核糖核酸(確認血中是否有C型肝炎病毒)。除了抽血進行相關檢驗外,患者還得再接受腹部超音波檢查,確認肝臟是否有腫瘤。

    一旦感染C型肝炎後,因有相當高的比例會演變成慢性肝炎,甚至衍生肝硬化及肝癌,因此必須定期追蹤,抽血檢驗肝功能與胎兒蛋白,並接受腹部超音波檢查。

    使用不潔針具 易染C

     輸血是感染C肝的主要途徑,但台灣在1992年才將C肝列入捐血的檢查項目,在這之前,輸血的民眾很可能輸入感染者的血液。

    此外,早期的密醫行為,或是民眾喜歡打點滴,若未使用拋棄式針頭,很可能因針頭消毒不完全而感染。還有其他會使用到針頭的行為也可能是傳染途徑,例如刺青或是穿耳洞等。與B肝不同的是,母體垂直感染並不是C肝的主要傳染途徑。

    C肝藥物治療 成功率近7

     不同於B肝,C肝感染者在經過適當治療後,有極高的比例得以治療成功,成功率可高達6至7成,因此,早期接受治療對於C肝患者是有必要的。

    只是,並非所有的感染者都必須接受治療,治療前醫師會先進行血液檢查,如果測得到血中的C肝病毒,再進行後續的治療評估。患者若符合治療條件,醫師還是建議早期接受治療,一旦病程拖得太久,或等到已進入肝硬化階段,都會影響治療成效,讓治療成功率從7、8成降至5成以下。

    干擾素合併雷巴威林

     目前臨床上用於治療C肝的藥物包括注射型干擾素與口服抗病毒藥物Ribavirin(雷巴威林),但與其他疾病有多種不同機轉的藥物可以選擇不同,C肝的治療藥物雖然有兩種,但卻不能二選一,而是兩種藥物合起來,成為唯一的標準用藥。

    干擾素是原本即存在人體的物質,當病毒入侵時,體內的免疫系統會產生干擾素,刺激肝臟產生特殊的蛋白質,抑制肝炎病毒進入肝臟細胞,及其在肝細胞內的複製,減少對肝臟細胞的傷害。大部分的慢性肝炎患者,血清中測得的干擾素很低,顯示體內干擾素分泌的能力,趕不上病毒大量複製的速度。

    干擾素治療C肝的作用機轉,主要是藉由刺激免疫系統,產生對抗病毒的作用,截斷細胞訊息的傳達,抑制病毒的複製和造成受感染肝細胞死亡的作用。

    至於Ribavirin則是一種合成的核酸類似物,最早被用於小兒呼吸道融合病毒的治療上。1998年與干擾素併用,正式用於C肝病毒的治療上。其單獨用於C肝治療上,幾乎沒有效果,但與干擾素併用後,卻可發揮加乘的作用,雖然詳細的機轉並不清楚,但主要應是經由調節免疫系統,活化免疫T細胞功能,達到抑制病毒複製的目的。

    C肝藥物作用機轉 

    藥物 

    作用機轉 

    長效型干擾素(Pegylated interferon alpha) 

    主要是透過刺激免疫系統產生對抗C肝病毒的作用,並截斷細胞訊息的傳遞,達到抑制病毒的複製及造成受感染肝細胞死亡的作用。 

    雷巴威林(Ribavirin) 

    主要是透過調節免疫系統,活化免疫T細胞功能,最後達到抑制病毒的複製。 

     

    新藥Telaprevir 可望提高療效

     除了目前使用的長效型干擾素加上Ribavirin的標準用藥外,最近的研究發現一種C型肝炎的口服治療新藥物Telaprevir,這是一種蛋白酶抑制劑。此藥的研發主要是希望加入干擾素和Ribavirin治療C型肝炎,提高治療效果,並不能取代目前使用的藥物。

    干擾素是採皮下注射,長效型的1周注射1劑,患者每日需再搭配口服Ribavirin藥物,服用的次數與劑量視患者的體重與病毒的基因型等因素而訂,再視患者服用的顆數,與其他用藥習慣,建議於早晚服用,或是1次服完。

    療程約半年至1

    一般來說,C肝的單次療程以半年為期,但還是得視基因型與病毒反應而有差異。健保局已修正給付內容,第1型建議治療時間延長至48周。但如果治療1個月即有快速病毒學反應(RVR),測不到病毒量,療程可縮短到24周。

    但若1個月時仍測得出病毒,且治療3個月後再檢測,病毒下降的速度未達理想值,意指患者對藥物的反應不佳,此種情況下,即使持續治療48周,成功的比例仍極低,故應考慮停止治療。

    發燒、疲倦、貧血為常見副作用

    雖然現行使用干擾素加Ribavirin的治療效果好,但曾有研究顯示,使用長效型干擾素加上Ribavirin,因副作用導致減藥的比率達40%,因副作用過大而完全停藥的也有12%,顯現仍有不少患者因不堪藥物副作用所苦而放棄治療。但若能事先告知患者藥物可能的副作用,讓患者在有足夠心理準備下再接受治療,可以降低停藥的機率。

    干擾素常見的副作用較多,患者可能會出現發燒、畏寒、疲倦、肌肉酸痛、頭痛,四肢無力等類似重感冒的症狀,人覺得懶懶地不想動、食慾變差、失眠、脾氣不好、掉髮等,但副作用之出現及其嚴重度當因人而異。Ribavirin則會破壞紅血球而讓血紅素下降,出現貧血,兩者合併使用時,患者容易出現乾咳的症狀。

    雖然副作用較多,甚至可能影響患者的日常生活,但不致於會有致命的危險;不過,曾有報告顯示,如果患者有憂鬱傾向,服用干擾素後,會加重其憂鬱的病症,甚至有因而自殺的案例。

    在用藥過程中,患者必須接受追蹤,除了評估用藥反應外,因為藥物會使得白血球、血小板及血紅素下降,如果降得太低,就必須考慮減低劑量或是暫停用藥。

    C肝的治療成功率高,但治療的效果還是會因病毒的基因型與病毒量而有差異。佔C肝患者6成的第1型病毒,治療效果較差,約6至7成,而佔4成左右病人的第2型和第3型,治療成功率可達8至9成。

    病毒量 影響治療的重要指標

    毒的基因型影響治療成功率,病毒量也是一個變數。病毒量低的患者,治療成功率較高,但病毒量高低的區分目前並沒有統一的標準,有些研究將兩者的界線訂在40萬個國際單位,有些則是80萬個國際單位。

    高雄醫學院曾研究發現,第1型病毒的患者,只有在低病毒量且有快速病毒反應(RVR)時,才可望將治療期間從48周縮短到24周,顯示病毒量是影響治療的重要指標之一。

    雖然現行藥物對C肝的治療成效頗佳,但仍有些患者並不適合接受藥物治療,例如對干擾素或是Ribavirin過敏者。此外,血小板太低者、甲狀腺機能亢進但未治療者、糖尿病沒有控制者、有嚴重心肺疾病者、未控制的憂鬱症患者、孕婦等都不適合使用干擾素。Ribavirin因會造成血紅素下降,嚴重貧血的患者也不適合。

    基因型23 治癒率近9

    根據C肝病毒的基因體序列可分為6種基因型,而目前研究發現不同的病毒基因型決定了治療效果的好壞與治療療程的長短。其中基因型2或3者,標準治療療程24週後有高達80%至90%的人成功,但基因型1或4治療效果相對較差,標準治療療程48週後有65%至70%的人成功。

    IL28B基因變異 C肝治療成效較佳

    國際著名「自然」期刊(Nature)及「自然基因」期刊(Nature Genetics)在今年9至10月共有4篇文章指出,IL28B這個基因與C型肝炎治療成功與否有關。在IL28B這個基因帶有「CC」基因型配對,與人體自行清除C型肝炎病毒以及對干擾素治療的反應有關。研究團隊更進一步發現,亞裔的民眾在IL28B基因出現「CC」核甘酸基因配對的比率高於歐美的民眾,且由過去的研究得知亞洲C型肝炎病人對於干擾素治療的效果高於歐美病患。因此研究將亞洲與歐美的C型肝炎病患,根據IL28B基因配對區分為「CC」型與否,結果發現有「CC」基因型配對者,不管是亞裔還是歐美裔,其對於干擾素治療的效果比較好,此結論讓我們得知亞洲C型肝炎病患對於干擾素治療反應較佳,是因為其體內IL28B基因帶有「CC」基因配對的比率較高之故。

    研究也發現同為美國人,但具有歐洲血統的美國人中發現其IL28B基因帶有「CC」基因配對者比例較高,臨床上治療後其SVR也較高,此表示雖然同為較難治療的C肝基因型1患者,但有此基因變異者,其C肝治療的成效較佳。另外卻發現有此變異者,其治療前的病毒量較高,這與目前研究所知,病毒量較低者預期其治療效果較佳的結論有所衝突,需要未來的研究作進一步釐清。

    經由這個IL28B基因變異的發現,可知影響C肝患者治療成功與否,除了原本所知的C型肝炎病毒基因型不同、治療前病毒量高低、本身肝硬化或肝纖維化程度不同等因素外,種族不同而帶有不同的基因變異,也會大大影響到C肝患者的治療成效。有此基因變異而影響C肝治療成效的發現,亦可藉此逐步釐清其所調控的干擾素作用機轉,進而提供未來C肝治療藥物研發的新方向。

    SNPs是啥米?

    SNPs(Single Nucleotide Polymorphisms,單一核甘酸多型性): 是一段不表現,但卻會影響鄰近基因表現的重要基因,目前科學界已發現人體中約有300萬個SNPs。SNP組成通常每3個就有2個是由C與T兩種核甘酸互相轉換,而其基因配對有CC、CT、TT這3種。文中所提IL28B基因之「CC」基因型配對,即為其中一種。

    肝移植者 仍可接受干擾素治療

    以前認為洗腎的患者不適合接受C肝治療,但這些年來,台大醫院發現,只要藥物的劑量低一點,洗腎患者還是可以接受治療。至於器官移植患者則視移植的器官而定。肝臟移植患者,若C肝復發可以接受治療,並不會出現排斥反應,但若是肝臟以外的器官移植,且患者本身有C肝,則不建議接受干擾素治療,以免導致移植的器官遭排斥。

    現行的藥物研發是以延長干擾素的效期以及輔佐現行用藥為目標,還沒有找到可望取代干擾素的藥物,畢竟現行的藥物已可達7至8成的治癒率,除非新的藥物可達到9成以上的治癒率,才可能被市場接受。

    C肝痊癒後 鮮少復發

    C肝治療藥物的確有不少副作用,但其高治癒率卻相當誘人,患者結束療程後,如果停藥6個月以上測不到病毒,則復發率極少。一旦患者接受醫師的建議,決定接受治療,務必與醫師好好配合。

    由於藥物副作用出現的時間因人而異,有些人是注射後1、2個小時出現,有些則是延至2、3天後才會有不適反應,有些患者可能會逐漸適應,縮短不適的時間,但也有些患者甚至在治療3個月後才出現副作用,醫師很難提供制式化的建議,患者不妨注射1、2劑後,評估自己的反應,再調整生活作息,或與醫師溝通用藥的時間,將副作用對生活所造成的影響降到最低。

    表:影響治療成效變數

    變數

    治療成效

    病毒基因型

    第2型與3型可高達9成,第1型也有6至7成。

    病毒量

    越低治療效果越好。

    性別

    女性治療效果略佳,但並非所有研究都有相同結果。

    年齡

    40歲以下效果較好,顯示感染病程短者效果較佳。

    肝臟健康狀況

    沒有肝硬化或肝硬化程度較輕者可達7至8成的治癒率,但若已達肝硬化,治療率降至5成以下。

    C型肝炎 肝病第2號主凶

    臨床常發現一些輸血後,即使未感染A肝或B肝病毒,但卻發生肝炎現象的患者,因此,醫界很早就知道,除了A肝與B肝病毒外,還有其他病毒也會導致肝炎發作。1989年,美國科學家研究出這種「非A非B型」的肝炎病毒基因體結構,且定名為C肝病毒。

    在台灣,C型肝炎是肝病的第2號殺手,僅次於B肝。輸血是主要的感染途徑,但只有半數的患者曾有輸血病史,或使用不潔的針頭,其它如:刺青、針灸或是穿耳洞等也是可能的傳染途徑。

    多管齊下 緩解副作用

    干擾素的副作用雖然較多,但如果患者已經有心理準備,大多可以克服副作用所造成的不適。

    要克服藥物的副作用,病人的意志力十分重要。曾有一名50歲的女性病患,歷經24周、48周兩個療程都失敗後,仍堅持繼續治療,在接受72周的治療後,終告成功。雖然患者有嚴重的貧血問題,但靠著與醫師臨床治療上的緊密配合與溝通,堅持繼續接受抗病毒藥物的治療,為的就是要清除體內的C肝病毒。

    除了病人本身的意志力,家人的支持也很重要,尤其副作用可能會顯現在情緒反應上,如果家屬清楚藥物可能的副作用,即可在一旁協助患者度過難熬的關卡。

    干擾素副作用的嚴重度與出現的時間因人而異,有患者特別選在星期五注射干擾素,為的就是利用休假日承受用藥的不適,以免影響正常上班。

    除了靠患者的意志力,以及針對自己的不適反應調整作息外,醫師也會針對患者的症狀給予藥物治療,例如出現溶血性貧血時則調整藥物劑量、失眠則給予助眠藥物,若有腸胃道不適則開給腸胃藥,藉由藥物的協助,緩解患者的不適反應。

    C肝治療時程表:

    1. 開始治療基準點(Baseline):先檢測其肝功能(GPT或ALT)數值、病毒量、肝纖維化或硬化與否等資料。

    2. RVR (Rapid Virologic Response,快速病毒學反應):治療4週內測不到病毒量。

    3. EVR (Early Virologic Response,早期病毒學反應): 治療12週後測不到病毒量或病毒量降低兩個對數,也就是此時病毒量比原先開始治療基準點的病毒量下降100 倍。

    4. ETVR或ETR (End of Treatment Virologic Response或End of Treatment Response,治療終病毒學反應):治療終點24或48週時,測不到病毒量。

    5. SVR (Sustained Virologic Response,持續病毒學抑制反應):治療完成且停藥24週後,若血中仍持續測不到病毒且肝功能GPT(ALT)值正常。SVR是判斷治療是否成功的關鍵指標。而治療成功後,再復發的機率非常地低。

     

     什麼是C肝治療無反應或復發?

    Non-responders(無反應者):治療過程中血中GPT(ALT)都持續異常或病毒量不曾消失。

    Breakthrough(出現抗藥性患者):治療過程中曾經GPT(ALT)值正常或測不到病毒量,但繼續治療中GPT(ALT)值又再度異常或出現病毒量。

    Relapse (復發):治療完成時,血中偵測不到病毒,停藥後血中又偵測到病毒。

     

    C肝病毒測不到 仍可能得肝癌

    慢性C肝患者接受治療後,是否仍有可能演變為肝癌,一直是備受關切的議題,最近一份研究顯示,慢性C型肝炎即使治療達到SVR,日後也有可能發生肝癌。

    在日本最近發表的論文中,研究者將C型肝炎患者分為兩組,分別是60歲以上的年長組和60歲以下的非年長組,兩組各有相當比例的受試者曾接受干擾素治療。

    結果發現,曾接受干擾素治療且達到SVR者,經10年的追蹤後,年長組的受試者中約有10%發生肝癌,非年長組的受試者,也有4%至5%的患者得到肝癌。研究顯示,慢性C型肝炎患者即使經干擾素治療,且達到SVR,也並不保證從此與肝癌絕緣,雖然罹肝癌的比例不高,但並不算罕見。

    除了日本的報告外,西方研究團隊也發表類似研究,足見SVR後發生肝癌的情形,並非只侷限於日本。綜合國際研究顯示,無肝硬化的慢性C型肝炎患者在治療成功後,未來的確可以大大降低罹患肝癌的機會;有肝硬化的慢性C型肝炎患者在治療成功後,雖然可降低其未來發生肝衰竭的機會,但是這些病患即使治療成功達到SVR後,仍有相當機率會罹患肝癌,故需持續定期接受追蹤,不能掉以輕心。

    BC肝雙重感染也可治療

    C肝患者若同時併有B肝,治療前必須先分析患者的病毒以何者為主,再決定治療的目標。大多是以C型肝炎為主的雙重感染。

    若是以C型肝炎為主,則針對C肝治療。B、C肝的雙重感染者,對治療的反應並不會比單純感染C肝來得差,部分患者甚至在治療C肝後,連B肝也一併消失,達到一箭雙鵰之效。

     

    Q&A

    Q:為何B肝有疫苗可以預防,C肝沒有?

    A:B型肝炎病毒是DNA病毒,不易產生很大突變,但C型肝炎病毒是RNA病毒,容易突變,目前製造疫苗仍有困難。

     

    Q:C肝若不治療,有可能自然痊癒嗎?為什麼先前媒體報導一位老先生C肝自然變好了?

    A:這必須視何種階段的肝炎而定。急性C型肝炎感染者有8成會轉變為慢性肝炎,顯示另外兩成是會自然痊癒的,但若患者已轉變為慢性肝炎,幾乎很難自然痊癒。在一項針對靈長類動物的實驗顯示,免疫系統反應強,比較容易將C肝病毒控制下來,較不會演變為慢性肝炎。體質與免疫反應有關,最近一份研究顯示,亞洲人對干擾素治療的反應比較好,是因為有一段較特別的基因,如:IL28B基因變異。

     

    Q:C肝如果治療不完全就中斷用藥,可能會有抗藥性的問題嗎?

    A:目前使用的干擾素與Ribavirin沒有抗藥性的問題,然而新研發的口服藥物Telaprevir是一種蛋白酶抑制劑,會有抗藥性問題,但因目前仍未運用於臨床,還不知道其抗藥性的嚴重度。

     

    Q:跟C肝病患當情人,一定要帶保險套嗎?親吻安全嗎?

    A:C型肝炎是可經由性行為傳染,雖然比例相當低,但戴保險套當然更安全。至於接吻,雖然唾液不會傳染C型肝炎,但若太過激情而出血,還是會有血液感染的風險。

     

    Q:我是C肝媽媽,生小孩時需要剖腹產嗎?小孩要打免疫球蛋白嗎?可以哺乳嗎?

    A:C肝很少經由母體垂直傳染,媽媽有C型肝炎並不需要剖腹產,小孩也不需要因而接種免疫球蛋白。此外,母乳的C肝病毒濃度很低,並非顯著的感染源,媽媽還是可以哺餵母乳。


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    好心肝會刊-第71期
     
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