好心肝會刊肝病資訊

第90期

出刊日:2020-04-15

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肝病新知/酒精性肝病與 腸道細菌有關!

動物實驗顯示殺死糞腸球菌 可改善病情 

「喝酒會傷肝」幾乎是人人都知道的常識,過量的酒精會引起肝細胞損傷,進而發生肝硬化甚至肝癌。不過,也有專家從腸道菌叢的方向去研究,發現酒精性肝病患者帶有「糞腸球菌」的比例特別高;而老鼠實驗也發現,殺死糞腸球菌,老鼠的酒精性肝病也改善了。

撰稿╱翁孟慈(臺大醫學院醫學系助理教授)
 
 
相較於西方國家,台灣因為喝酒過量引起酒精性肝病的人,較B、C肝炎病毒引起的慢性肝病來得少,但如果從全球的角度來看,酒精性肝病是全球公共衛生的一個重要問題,事實上,它是全世界肝病患者的主要死因。這種疾病的病因是長期飲酒過量導致對肝臟造成損害,疾病的嚴重程度從輕微到威脅生命不等。

酒精性肝病可分成酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝炎及酒精性肝硬化。酒精性脂肪肝是酒精性肝病的第一階段,患者的肝發炎指數可能正常或輕度異常。經過二、三十年的大量飲酒,酒精相關的脂肪肝通常會進展到肝纖維化,然後到肝硬化。酒精性肝硬化的特點是小結節性肝硬化,併發症則如同其他肝硬化患者,可能出現門脈高壓情況,包括食道或胃靜脈瘤出血、腹水或肝腦病變等。

長期酗酒(通常每天>100g酒精,西方人)者,一般沒有明顯肝病症狀,但有時候會發生急性肝炎發作。急性酒精性肝炎在臨床上並不常見,程度可輕可重,預後不一,嚴重的酒精性肝炎甚至在診斷後90天內,有高達75%的死亡率。目前嚴重急性酒精性肝炎的治療只有皮質類固醇勉強被認為可能有效。肝臟移植是唯一可以治癒的療法,但等待換肝的人太多,只有少數醫學中心及有限的患者有機會接受肝臟移植。

過去有一些研究發現,酒精引起的肝病與糞便微生物群有關,腸道菌叢也會促進小鼠體內酒精引起的肝臟損傷,但其中的詳細機制目前還不清楚。2019年11月的《自然》(Nature)期刊有一篇研究論文,介紹如何使用噬菌體(英文bacteriophage,即一種殺滅細菌的病毒)來根除小鼠的酒精性肝病。

酒精性肝炎病人 8成糞便中有腸球菌
該研究由加州大學聖地牙哥醫學院的胃腸病學教授Bernd Schnabl發表,他的研究小組分析未飲酒的人、長期飲酒者及酒精性肝炎患者腸道的菌種,發現未飲酒者的糞便中僅帶有0.023%腸球菌屬(Enterococcus spp.),而酒精性肝炎患者糞便中腸球菌屬的比例則上升至5.59%。近一步分析發現,酒精性肝炎患者糞便中含有糞腸球菌的人數高達8成,糞腸球菌的量更是未飲酒患者的2700倍。

糞腸球菌會分泌溶胞素 造成肝細胞溶解死亡
糞腸球菌會分泌一種稱為溶胞素(Cytolysin)的毒素,急性酒精性肝炎患者有3成的人糞便中可驗出溶胞素,未飲酒患者糞便中則完全驗不到這種毒素。9成帶有溶胞素毒素的急性酒精性肝炎患者在入院後180天內死亡,相比之下,在溶胞素檢測呈陰性的人中,只有3.8%在180天內死亡。
體外細胞實驗也證實,在小鼠肝臟細胞培養時加入溶胞素,會造成肝細胞的溶解死亡,且加入的量越多,細胞死的也越多 ; 相對的,加入酒精培養的肝臟細胞並不會造成細胞溶解死亡。

為了更進一步探討糞腸球菌在酒精性肝炎所扮演的角色,研究者試著用噬菌體來治療小鼠體內酒精引起的肝病。噬菌體在細菌豐富的環境中無處不在,糞腸球菌的噬菌體更有高度菌株特異性,所以可以進一步將之分離出來,這個特性也讓我們有機會可以改造腸道的微生物群。
 

以噬菌體殺死糞腸球菌 老鼠肝臟受損程度減輕
首先,他們從污水中分離出噬菌體,這些噬菌體會使分泌溶胞素的糞腸球菌溶解死亡。Atp4aS1 / S1是一種缺乏胃酸導致腸球菌過度生長的小鼠,這種小鼠針對酒精引起的脂肪性肝炎敏感度會增加。研究小組先將Atp4aS1 / S1小鼠長期餵食含酒精的飲食,並分為接受噬菌體治療或沒接受治療的控制組。他們發現接受噬菌體治療的老鼠肝臟受損程度、脂肪變性還有發炎反應都減輕了。除此之外,接受噬菌體治療的老鼠糞便中的溶胞素含量以及腸球菌量也都降低了,而噬菌體的治療並不影響整體腸道菌叢組成,腸道吸收或肝臟代謝酒精的能力也沒受到影響。

最後,研究小組也從急性酒精性肝炎患者的糞便中培養出溶胞素糞腸球菌,並將兩名急性酒精性肝炎且溶胞素陽性患者的糞便植入小鼠腸道中,並給予噬菌體來溶解其糞腸球菌,結果顯示噬菌體會終止溶胞素糞腸球菌在酒精環境所誘導的肝損傷和脂肪變性,這些小鼠血中的ALT、三酸甘油酯和細胞內脂肪量都較低,肝內溶胞素的含量也較低。

噬菌體治療恐誘發人體免疫反應 需進一步人體試驗
如同之前實驗一樣,接受噬菌體治療的老鼠會減少了糞腸球菌,但不會影響整體腸道菌叢的組成。研究團隊也使用針對其他菌株的噬菌體或針對不釋放溶胞素的糞腸球菌的噬菌體進行治療,結果顯示並沒有改善酒精性肝炎,這也代表了這項治療只適用於帶有溶胞素陽性之糞腸球菌的酒精性肝炎患者。

此一研究提供急性酒精性肝炎一個新的治療方法,但噬菌體治療本身可能誘發人體強烈的免疫反應,因此仍需要深入研究以證明噬菌體治療的安全性。此項研究目前僅侷限於動物實驗,還需要其他獨立、前瞻性的研究,進一步探討在人體是否一樣有效。這個研究的另一個貢獻則是找出「溶胞素」可作為預測嚴重急性酒精性肝炎的生物標誌,也就是溶胞素比較多的急性酒精性肝炎病人,病情會較嚴重。
 
 

 

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