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慢性B肝病友停藥抉擇 楊培銘教授一一釐清

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不同於C型肝炎感染者一檢驗到C肝病毒就可用藥,且有高達98%以上的治癒率;慢性B肝患者用藥不僅要看指標,且除合併有肝硬化等少數病人以外,並不建議終生用藥。究竟停藥的時機及考量為何?
 
肝病防治學術基金會總執行長、臺大醫學院名譽教授楊培銘表示,注射長效型干擾素和口服抗B肝病毒的藥物被應用於治療慢性B肝患者已超過20年,全世界(特別是亞洲國家)累積了許多寶貴的臨床經驗,雖然瞭解這些藥物用於治療慢性B肝患者之終極理想目標是病人血清B肝病毒表面抗原消失(HBsAg loss)轉陰(seroclearance),亦即所謂的功能性治癒(functional cure),但也清楚認知這個目標真的很難達成,可能需要許多年;而另一方面,肝病醫學界也確定這些藥物不應終生使用,因為無限期服用抗B肝病毒藥物會面臨幾個問題:1. 安全性之疑慮,如:腎毒性及骨密度變少,甚至肌肉及周邊神經病變; 2. 抗藥性之發生;3. 經濟負擔,包括健保單位及個人;4. 病人服藥的順從性。而干擾素的副作用也讓病人怯步,不可能長期使用。
 
基於上述的兩難,目前肝病醫學界針對慢性B肝病人之治療方式共有下列4類:
(1)    血清e抗原陽性(HBeAg (+))患者接受長效型干擾素(PegIFNα2a及2b)注射:標準療程一年(48∼52週)。
(2)    血清e抗原陰性(HBeAg (-))患者接受長效型干擾素(PegIFNα2a)注射:標準療程一年,必要時可延長至一年半。
(3)    血清e抗原陽性患者服用抗B肝病毒藥物(目前主要使用貝樂克、惠立妥或韋立得):持續服用至血清e抗原轉陰,再服用至少一年(稱為鞏固療程)後停藥。
(4)    血清e抗原陰性患者服抗B肝病毒藥物至少持續2年以上,且其血清B肝病毒量連續檢測不到之時間至少一年以上,得停藥。
前3類是全世界肝病醫學界有共識且其療程被明確訂定,但第4類之療程則仍有爭議,目前尚未達成共識。
 
血清e抗原陰性患者體內的B肝病毒並非野生型而是已突變的病毒,這種突變的B肝病毒複製能力雖較弱,但卻較頑強,因此要使用藥物將此種突變的B肝病毒壓制到停藥後也不會復發,相當不容易。
 
亞太地區肝病醫學界自2008年開始主張這類患者於服用抗B肝病毒藥物治療一段時程後,應考慮停藥觀察,其前提是開始服藥後,每半年檢驗一次血清B肝病毒量(HBV DNA),需連續3次皆檢測不到(< 20 IU/mL),且已完成2年療程,始可考慮停藥,這個主張也落實於台灣的健保給付規範中。
 
這些作法起初並不為歐、美肝病醫學界所接受,但亞太地區堅持這種作法,且在停藥後之持續觀察研究中,發現停藥患者血中HBsAg轉陰之比例明顯(統計上有意義)高於持續用藥之患者,且在觀察過程中發生肝功能失去代償者並不多(< 3%),因而不幸死亡者很少(< 1%),主要都發生在已有肝硬化的病人,因此這個主張在亞太地區的慢性B肝治療指引中自2008年沿用至今。
 
在這裡我們要先釐清停藥後究竟要觀察哪些重要指標。B肝病毒脫離藥物之壓制後再度開始複製,使得血清HBV DNA從測不到變成測得到,甚至血清ALT從正常再度異常上升,前者稱為病毒復發(virological relapse),後者稱為臨床肝炎復發(clinical relapse);這兩者固然重要,但並非一旦發生就需要馬上再度啟動治療,而是密切追蹤觀察,伺「良機」再啟動治療。而此「良機」應如何制訂,正是肝病醫學界目前意見紛歧之重點,林口長庚醫院之研究發現,停藥後追蹤3年中有肝炎復發時,僅審慎密切觀察而未啟動再治療者,比遵循健保規範再度接受治療者,有較高機率出現HBsAg loss(6% vs. 0.7%) 。
 
因此,停藥後之長期觀察指標應為HBsAg loss,但前提是不能因延遲啟動治療而發生肝功能失去代償之不幸病情,也不能因此而又重蹈慢性肝病三部曲之覆轍,兩者之間如何拿捏,確實不容易。目前較嚴謹的中庸做法是:等到血清B肝病毒量 > 2000 IU/mL,且ALT值異常上升超過正常值上限2倍,間隔3個月至少有兩次此等程度之肝發炎現象時,才開始再度用藥(意即與開始初次治療之標準一樣),其目的在於有較高機會激發病人體內之免疫反應,增加有效壓制B肝病毒之機會,儘可能不要依賴藥物。
 
事實上,在過去十多年間,大家也一直努力探究是否有可供參考的預測指標,於開始服用抗B肝病毒藥物後,一旦出現這些預測指標,就可以考慮停藥。曾被發表的一些治療前及治療過程中之預測指標,包括下列各項:
1.    治療結束時血清HBsAg量 < 100 IU/mL
2.    治療結束時血清HBcrAg(hepatitis B core-related antigen,B肝病毒核心相關抗原)量 <1000 U/mL
3.    開始治療後12週內,血清B肝病毒已檢測不到
4.    治療結束時之血清HBsAg量 ≦150 IU/mL,且治療前血清HBcrAg量 ≦100 U/mL 
5.    治療期間血清HBsAg量下降10倍以上
6.    治療期間之第1年中,血清HBsAg量下降75%以上(早期HBsAg量之下降)
7.    治療期間之第3年中,血清HBsAg量下降40%以上(晚期HBsAg量之下降)
其中僅第一項「治療結束時血清HBsAg量 < 100 IU/mL」之指標已為大家所接受,其它指標之預測效益則尚待後續研究之進一步證實。 

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