特別企劃／戰勝肝病 感謝有您！廖運範院士、陳定信院士專訪

 

 

 

對B肝病毒肝炎情有獨鍾，可說是廖運範院士一生研究生涯的寫照，他所主導進行的研究初衷，都是為了解答或解決病人的問題；從確立B肝病毒肝炎的自然病程演變、到什麼樣的病人適合用藥、如何避免抗藥性，乃至於如何確保病人停藥後的安全性。即使名義上已經退休多年，現在的他仍醉心於研究，努力證明：B肝患者不必無限期用藥，且停藥後表面抗原會更有機會消失，且即使肝發炎指數（ALT）又上升，可透過觀察表面抗原定量的數據高低，才決定是否再用藥。

坐在他一手打造的長庚醫院肝臟研究中心辦公室內，廖院士拿出一疊隔天門診掛號病人的「特別」病歷。為什麼說特別？因為病歷上記載著每位病人每次檢查數值的長期變化，而這些紀錄都是廖院士從醫院的病歷謄寫過來，他還親自用紅筆在上面註記著「不急」或「該治療」，或是畫著曲線圖分析病人病況預後，依此個別約病患下次回診的時間，如果有病患該來回診卻沒有來，助理還會打電話去關心。

廖院士說，這個做法源自恩師、台灣肝病醫學鼻祖宋瑞樓教授的一句話：「慢性肝炎一定要持續追蹤！」1971年進入宋教授門下，宋教授是影響他最深的人，「老師強調要有愛心、要不斷念書，對病人的問題要有研究心，有疑問就去做研究。」因此他研究從不是為了升等，而是要解答(決)病人的問題，也因為體認到B肝仍有很多未解的問題，因此他繼續專心研究B肝。

解謎B型肝炎自然病程
廖院士進入醫界時，剛知道表面抗原陽性代表B型肝炎，但沒有特效治療藥物，病人看到ALT數值上升都很憂心緊張，為了了解這些變化替病患分憂解惑，他還是「菜鳥」醫師時，就開始探究ALT高起來及之後會發生什麼事？進而揭開這是病人的免疫系統在肝細胞對抗B肝病毒，肝細胞被破壞所以導致ALT上升。而病人的預後會有幾種可能：好的方面就是病人的免疫系統占上風，把病毒壓制、肝炎緩解；不好的一種就是病人居下風，肝炎繼續發展，往肝硬化，甚至更糟糕往肝癌、肝昏迷發展。

1985年，他的團隊發表了慢性B肝自然病程可以分三個階段：免疫耐受期、免疫廓清期、免疫殘餘期，創造了肝病醫學上的重要名詞，也揭開了慢性B肝病毒肝炎之謎。

建立精準B肝用藥指引
後來有了B肝藥物問世，第一個是干擾素，然而不是每個病人使用都有效，為什麼？廖院士做干擾素隨機對照實驗，他發現干擾素是加強免疫的藥物，將病人區分組別後，發現ALT在正常值上限的5倍以下這類患者，對B肝免疫反應不太夠，使用干擾素最符合效益，可讓40%的患者e抗原消失，反之對照組只有9%消失；若ALT太高、超過正常值上限5倍以上，打干擾素的效果與沒有治療的自然病程就相差無幾。

因為之前豐碩的研究成果，當1996年起口服抗病毒藥物相繼問世後，廖院士就常受邀參與每個口服抗病毒藥物的臨床試驗，幫助醫界建立了精準的B肝用藥指引。

不只發現什麼樣的病人用藥效果才會好，廖院士又從病人身上發現，干安能用藥久了會導致病毒突變產生抗藥性，這個突變後的病毒，複製能力比原生種病毒更厲害，也會引起嚴重的肝炎惡化。醫界後來有共識，避免抗藥性的方法就是縮短用藥時間，那麼使用多久該停藥？西元2000年第一個亞太肝病學會的指引就是由廖院士主導，建議用藥不超過18個月。

推動「停藥後追蹤」觀念
後來有更多的口服抗病毒藥物問世，抗藥性不再是新藥的問題，歐美國家原本都建議病人應終生用藥，因為理論上只要B肝病毒的cccDNA還存在病人肝臟內，一停藥就存在復發的風險，但他反而站在病人角度，思考停藥的可行性，「尤其亞洲人常受不了終生用藥，不只是財務負擔，從人性角度來說，用藥順從性也會降低，甚至就不來回診了。」

但這個主張曾引起很大爭議，因為病人停藥後一旦復發，嚴重的話是會致命的。後來連續有幾個在亞洲人的研究發現，B肝病人停藥後1年內，確實約一半的病人會復發，但廖院士看到的是：「有另一半的病人沒有復發，從此不必再用藥。」他強調，自己主張的是：與其讓病人因為經濟因素、順從性差而自行停藥且沒有繼續追蹤，處於嚴重復發危險下；不如由醫師評估後，主動讓病人停藥，並要求病人維持規律回診追蹤，即使復發，也能及早控制，這樣較能確保病人安全。這個停藥與追?的方法被寫入他主導的亞太2008與2012年治療指引中。

停藥後B肝表面抗原消失比例
較持續用藥者高
為了找出讓病人能夠在適當時機停藥，又不至於危及生命的方法，廖院士迄今都還在努力研究，撰寫論文與全球分享。

例如針對「停藥後若復發，是否就得趕快用藥治療？」這個病人常會遇到的問題，廖院士團隊也有一項對600多例患者的研究發現，停藥5年間，整體患者13%表面抗原消失，比例比西方國家來得低；但沒有復發的患者，表面抗原消失可達33%。停藥後復發、未再接受治療者，19%表面抗原消失：若復發後有接受治療，表面抗原消失比例剩下1%。

「這個研究證明復發後，不是每個人都馬上需要再用藥，而是應該再觀察。」2010年代有了表面抗原定量法，廖院士根據自然病程研究的心得，把研究的重點放在同時看ALT數值以及表面抗原定量的發展趨勢；當ALT高起來，表面抗原的量也持續上升中，代表這類患者自身的免疫反應敵不過病毒，應該趕快接受治療；反之即使ALT還沒到最高點，但表面抗原量已經往下走，代表患者的免疫系統占上風，有機會靠自己戰勝病毒，可以先觀察就好。然而，廖院士坦然地說，這個概念還沒有被完全接受。

非典型醫師
研究只為找出對病人最好的治療方式
個性直率、爽朗的廖院士自稱是「非典型醫學研究者」，談及自己較為獨特的醫學見解時，不免顯露出些許「先知者」的寂寞，也曾經為了投到國外期刊的論文疑似被剽竊而據理力爭，但這位僅憑著學士學歷就獲得中研院院士殊榮的他，爭的從來不是名利，而是醫學的真理，以及對病人最好的治療方式。

廖院士雖已年近80仍然精神充沛，持續看門診照顧老病「友」，辦公桌上的各種書籍資料依舊堆積如山，他說，「這種研究讓我感到身心愉快。」而對於不合理的事直話直說，堅持自己的理念，則是他一慣的瀟灑風格。