晚期肝癌又有新組合療法 單一標靶藥仍有角色

諮詢╱許駿（臺大醫院癌醫中心分院腫瘤內科部及教學研究部主任、臺大醫學院腫瘤醫學研究所特聘教授）、楊宏志（臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院微生物學科教授）
撰稿╱黃靜宜

晚期肝癌第一線藥物可分為單用標靶藥物及免疫加標靶兩大類。標靶藥物包括蕾莎瓦、樂衛瑪；免疫加標靶即癌自癒（Tecentriq，學名Atezolizumab）與癌思停（Avastin ，學名Bevacizumab）併用，俗稱為Ａ＋Ｂ或Double A。此合併療法的臨床試驗顯示，治療反應率（Objective response rate，簡稱ORR，也就是腫瘤會縮小的比率）約30%；腫瘤穩定維持不惡化的平均時間約7個月，存活中位數（Overall survival，簡稱OS）則為19.2個月。

癌思停是抗血管新生藥物，癌自癒是抗PD-L1免疫檢查點抑制劑，醫界推測癌思停不完全只有抗血管新生，可能也有免疫促進的效果。

至於晚期肝癌第二線療法，則有標靶藥物和免疫療法等多種。

美國核准新的雙免疫療法
美國食品藥物管理局（FDA）於2022年10月通過一個新的雙免疫療法組合（Durvalumab+Tremelimumab），可作為無法切除之肝細胞癌患者的第一線治療。其中Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌寧）是抗PDL1的免疫檢查點抑制劑，Tremelimumab是抗 CTLA4免疫檢查點抑制劑（國內尚未上市）。在一項名為Himalaya study的臨床試驗中，在存活中位數（OS）方面，雙免疫為 16.4 個月，蕾莎瓦組13.8 個月，具有統計學意義和臨床意義的改善。

Durvalumab+Tremelimumab這組治療的反應率（ORR）為20.1%，明顯優於蕾莎瓦組（5.1%）。

此一臨床試驗共收案782人，分為3組，一組注射這兩種藥物（雙免疫），一組每4周注射一次Durvalumab（單免疫），最後一組每天口服兩次蕾莎瓦（標靶），試驗目標是雙免疫要比標靶好，單免疫不比標靶差。試驗結果顯示有達到目標。至於雙免疫有沒有比單免疫好？在這個試驗中並未探究。

副作用方面，最常見（>20%）的不良反應是皮疹、腹瀉、疲勞、搔癢、肌肉骨骼疼痛和腹痛。

截至2022年底國內尚未通過此一組合療法用於晚期肝癌。

樂衛瑪加吉舒達的組合 臨床試驗未成功
雖然組合療法漸成晚期肝癌治療趨勢，但有另一項名為 LEAP-002的臨床試驗，比較樂衛瑪及樂衛瑪加上抗PD1免疫檢查點抑制劑吉舒達（Keytruda，學名Pembrolizumab）這兩組的效果。因樂衛瑪有健保給付，原本醫界期待若證實此組合療效優於單獨使用標靶藥物，病人只要自付另一個免疫療法藥物，經濟負擔可以少一些，不料2022年8月試驗結果揭曉，組合療法並未優於單用樂衛瑪，臨床試驗未能成功，讓醫界頗感意外。

根據該臨床試驗結果，樂衛瑪加吉舒達的腫瘤縮小機率（ORR）26.1%，單用樂衛瑪則是17.5%，沒有達到統計學上的意義。但樂衛瑪在這個臨床試驗的中位存活數（OS）接近19個月，樂衛瑪加吉舒達為21.2個月，相差不遠，引起注意；因為當初樂衛瑪上市前的臨床試驗設計與這次幾乎一樣，存活時間是12個月，等於經過這幾年，樂衛瑪的療效一舉延長了7個月。

這也許可以用階段效果（period effect）來解釋。這是一個統計學名詞，隨著時間過去，當診斷技術提升或醫療型態改變，病人可能在疾病的更早階段，身體狀況更好的時候就開始治療，治療效果就可能因此進步。
韓國有一篇實際使用經驗的研究，有兩群病人，一群用A＋B，一群用樂衛瑪，結論是療效差不多。但這篇是回溯性研究，證據力不及雙盲隨機試驗，所以是不是真的一樣，仍不敢斷言。

臨床試驗無法解答所有疑問 該用哪種藥物陷入「選擇困難」
比起只有蕾莎瓦單一標靶藥物的時代，現在晚期肝癌藥物愈來愈多，還分成第一線與第二線，進步之大不可同日而語。不過即使是效果較好的標靶加免疫，腫瘤可以明顯縮小的機會也是3成左右；加上肝癌免疫療法尚無健保給付，十分昂貴，該選哪種藥？不僅病人陷入「選擇困難」，醫師在建議如何用藥時，面對每個病人的條件不同，也常面臨兩難。

再者，臨床試驗的結果與真實世界的使用經驗不一定全然相符，臨床試驗成功的一定比失敗的好嗎？免疫組合療法是否就優於單一免疫或標靶藥物？藥廠主導的臨床試驗結束後，某些科學上的疑點無法透過進一步分析或更長期追蹤得到答案。因此，也不是絕對有效或沒效這樣的二分法；這些情況都增添了選擇用藥的複雜度與困難度。

【圖說：癌自禦+癌思停是晚期肝癌第一線療法】
優先使用哪種藥？各有考量因素
原則上，若優先考量肝癌根除率、反應率，會建議病人先選A+B。這個選項的最大問題是費用，因為如果病人屬於有效的那3成，建議治療至腫瘤惡化為止，所以總治療時間可能會很長，一個月藥費在十幾、二十幾萬之間，病人要考量是否能負擔。 

不過免疫療法提供比較高的完全反應率，也就是大概有5%的人腫瘤完全消失，是最吸引人的地方。

單用免疫療法也有15∼20%的腫瘤反應率，若病人受不了標靶藥物的副作用，單用免疫療法也是一個選項。

免疫療法是否有效，多久可見真章？統計顯示，40%的病人使用免疫療法兩個月內就可以觀察到效果，60%要超過兩個月。以3週一個療程來看，就是至少要做完第3個療程，才能知道有沒有效。

若經濟不足以支應免疫療法，則可先使用標靶藥物蕾莎瓦、樂衛瑪。要注意的是，若使用樂衛瑪失敗，要接續第二線藥物的話，目前健保沒有給付；使用蕾莎瓦失敗，健保有給付第二線藥物。

此外，病人的肝功能也要考量，所有的標靶藥物只建議使用於肝功能為Child-Pugh A的病人；Child-Pugh B以上的用藥則應依照專家建議決定是否使用免疫療法，但肝功能愈差，治療效果會打折，所以還是要早點治療。有些病人治療到後面，肝功能也不太好，所以能用的藥物也不多。

前導性治療縮小腫瘤 再開刀或電燒
除了不斷有新的藥物組合問世，晚期肝癌治療還有另一趨勢是，藉由前導性治療縮小腫瘤，再安排栓塞、電燒或開刀等接續治療。例如透過免疫或標靶加免疫療法，把腫瘤縮小後，外科醫師若評估可以開得乾淨，那就可以開刀。這也是一位日本近畿大學醫學院附屬醫院Masatoshi Kudo（工藤正俊）教授提倡的概念。

這雖然是一個重要的發展方向，不過，臨床上，接受A+B治療後腫瘤可以縮小的病人只有3成，要縮小到可以開刀的程度，又更少。

此外，有時病人腫瘤縮小後，也會猶豫要不要再去開刀，怕開刀反而又引起其他的問題，但繼續打免疫療法下去，經濟也是一大負擔。一般來說，這些問題都要在治療前事先跟病人溝通，病人願意接受，才開始治療。畢竟到目前為止，免疫加標靶治療有效者，還沒有明確的停藥時間，大多仍需繼續用藥。整體來說，晚期肝癌藥物雖較十年前大有進步，但還是有很多不完美之處，尚待後續研究努力。