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好心肝會刊肝病資訊

第95期

出刊日：2021-07-15

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抽血驗肝癌準嗎？ 搞懂肝癌腫瘤標記

在肝臟的抽血檢驗項目中，甲型胎兒蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）是最常使用的肝癌腫瘤標記，最近又有一個腫瘤標記可應用於肝癌篩檢，健保也有條件給付，這些腫瘤標記準確嗎？如何看待檢驗結果？
 
諮詢／洪俊銘（臺大醫院內科部整合醫學科主治醫師、臺大醫學院內科兼任講師）
撰稿／張雅雯
 
林小姐曾經罹患急性肝炎，某次她急沖沖拿著抽血報告求診，因報告顯示AFP數值異常，她擔心既然這是一種腫瘤標記，是不是代表肝臟長了不好的東西？醫師告知林小姐，AFP升高的原因很多，先不用太緊張。經詳細問診與檢查後，排除林小姐有肝臟發炎或腫瘤問題，原來是因為懷孕才引起AFP數值上升。
 
血清腫瘤標記是從血液檢驗所偵測到癌細胞產生的一些物質，有些則是身體對癌細胞產生反應而間接產生；若檢驗出異常的數值，可用以協助早期診斷癌症或治療前後追蹤、偵測癌症復發等。
 
理想的血清腫瘤標記最好是敏感性（sensitivity）及特異性（specificity）都高。最理想的狀態是在腫瘤很小的時候，就能讓腫瘤指數上升而被發現；而且希望這個腫瘤指數只反映特定器官的腫瘤，不會有其他因素造成腫瘤指數上升。
 
然而，這種完全理想的血清腫瘤標記並不存在，腫瘤標記在血中濃度正常或升高，仍不能百分之百代表有無罹患癌症；目前血清腫瘤標記的角色主要是作為診斷的輔助及治療後的追蹤，通常還需搭配超音波或電腦斷層等影像學的檢查。此外，臨床上趨向使用多元的腫瘤指標來綜合評估，以提升診斷的正確性。
不只肝癌 懷孕、肝炎、癌症都會導致AFP上升
以肝癌來說，最常使用的腫瘤標記是甲型胎兒蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）。AFP是一種醣蛋白（glycoprotein），是母親懷孕時，胎兒所製造的。胎兒的肝臟會製造一部份、卵黃囊（在男性即為睪丸、女性為卵巢）製造一部份。由於AFP能通過胎盤，因此在孕婦血液中也可以測到高濃度的AFP，孕婦的血清中在第34周AFP為最大含量（約200ng/ml）。正常成人的AFP一般小於20 ng/ml。
 
AFP在婦產科的應用較多，例如懷孕16～18周抽取母親的血清和羊水測量AFP，可診斷胎兒的神經中樞管的缺陷（無腦症、脊柱裂）。而且AFP含量的增加可指示出胎兒難產或多胞胎，AFP含量的減少可能為毒血症、胎兒生長遲緩或胎盤腫瘤。
 
後來醫界又發現，AFP除了胎兒時期會分泌外，肝癌病人也會升高，所以就發展出抽血檢測此一數值來篩檢、追蹤肝癌。然而，不是只有肝癌會讓AFP上升，畸形癌，特別是睪丸和卵巢癌，以及源自於消化道的癌細胞之肝轉移，AFP都可能上升。
 
此外，像是肝硬化、急性肝炎、慢性肝炎等，AFP也可能會上升。值得注意的是，對於患有病毒性肝炎者，AFP上升其實也是肝細胞再生的指標，數值升高不一定代表狀況惡化，必須再搭配影像檢查來找出指數上升的原因。
 
三分之一肝癌患者AFP數值正常
值得注意的是，雖然用來篩檢肝癌時，AFP的數值愈高與肝癌的關係愈大，但研究也發現，有三分之一的肝癌病人，此數值是正常的（小於20 ng/ml）；三分之一介於20 ng/ml到400 ng/ml；三分之一大於400 ng/ml。研究發現，這些明明有肝癌但AFP正常者，往往是小於2公分的小型肝癌，可見AFP對早期肝癌診斷的敏感度有待加強，它可以抓到較大的肝癌、卻可能漏掉小的肝癌。
 
雖然以AFP來篩檢肝癌不是非常理想，但目前也只有這個腫瘤標記與肝癌的關聯性較大，而且對於肝癌高危險群的篩檢相對有效，加上檢驗費用便宜，因此在臨床上還是肝癌最普遍使用的腫瘤標記，並有健保給付。
 
若本身是 B、C型肝炎病毒感染者，或有肝硬化、有酗酒習慣者等罹患肝癌的高危險群，應該定期追蹤檢查；若AFP數值異常或持續上升，就要小心是否罹患肝癌。此外，已經在治療的肝癌患者，若AFP回到正常範圍，代表治療效果好，反之若AFP持續上升或先下降後上升，就可能代表治療效果差或肝癌復發。
 
新腫瘤標記：PIVKA-II
近年又有一個腫瘤標記可應用於肝癌，稱為維生素K缺乏或拮抗劑誘導的蛋白質-II（Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II, PIVKA-II），又稱為異常凝血酶原（des-γ-carboxylated prothrombin, DCP）。
 
其實早自1984年就有許多研究顯示，血清中PIVKA-II濃度升高與肝癌有關，此一指標在日本應用較多，國內較少。研究顯示PIVKA-II與AFP濃度沒有正相關或負相關的關係，所以兩者可合併應用，提高肝癌診斷的敏感性。
 
相較於AFP，PIVKA-II有幾項優點：
  1. 半衰期較短（在血液中存在的時間較短）。PIVKA-II的血清半衰期約40～72小時，比AFP的5～7天短很多，也就是說，病人切除肝癌，手術後3天檢驗此一項目，若驗不到即代表肝癌有切除乾淨，比起檢驗AFP可以更快得知治療效果，更適用於手術後的療效追蹤。
  2. 提升偵測肝癌的敏感度。相較於單獨使用AFP的敏感度約60%，PIVKA-II合併AFP與腹部超音波，對於篩檢肝癌的敏感度可提高至80%以上。
  3. 可反映腫瘤的階段性變化。正常人體內不存在PIVKA-II，且PIVKA-II的濃度會隨著肝癌的期別、腫瘤大小有變化，期別越嚴重、腫瘤越大，PIVKA-II濃度會隨之上升；而AFP則不會有明顯的腫瘤階段性變化。
 
健保有條件給付PIVKA-II 小心維生素K會干擾檢驗結果
亞太肝病學會、日本肝病學會均已將PIVKA-II列入指南中，以40 mAU/ml為臨界值，搭配AFP來評估肝癌，推薦用於高危險群的篩檢、肝癌的輔助診斷、治療效果的監測，並作為預後和復發的預測工具。
 
PIVKA-II的檢驗費用較AFP昂貴，健保於2020年6月30日公告有條件給付PIVKA-II檢驗，給付對象有兩大類，一是肝硬化之慢性肝炎（含酒精性肝硬化），且需符合特定條件（註）；二是接受根除治療的肝癌病患。除了對象的限制，健保也規定每年檢查以2次為限，因此若不符健保規定又想要檢查，需自費一千多元。
 
做這項檢查前要注意，因血中PIVKA-II的生成與維生素K有關，所以抽血檢測前應避免服用維生素K或與維生素K拮抗相關之抗凝血藥物（例如：Warfarin），以免造成干擾，導致檢驗結果出現偏差。
 
註：條件如下：
A. 肝組織切片Metavir F4或Ishak F5以上，另血友病病人及類血友病病人經照會消化系專科醫師同意後，得不作切片。
B. 超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張，或肝硬化併脾腫大。
C. 電腦斷層或磁振造影檢查診斷為肝硬化。
AFP-L3可預測腫瘤的惡性程度 目前僅實驗室研究用
肝癌還有個很有潛力、敏感度更高的腫瘤標記AFP-L3。研究發現，AFP其實還可以分為三種不同的亞型：AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3，其中，AFP-L3只能由腫瘤細胞產生，可以說是肝癌的特異性腫瘤標記。臨床研究發現，小於2公分的小型肝癌，大約35%的血清中驗得到AFP-L3，所以如果檢驗AFP-L3，可以彌補只檢驗AFP有三分之一的肝癌會被漏掉的不足。此外，AFP-L3呈現陽性的肝癌，通常有豐富的肝動脈血液供給，因此會讓腫瘤長得較快並容易遠處轉移，顯示AFP-L3可預測腫瘤的惡性程度。
 
目前AFP-L3在台灣僅實驗室研究使用，但可預期未來若成為常規的檢驗項目，合併包括AFP、PIVKA-II及AFP-L3等多種腫瘤標記，對於肝癌的診斷或是追蹤治療效果，可以提供更精準的訊息，也能有助於早期肝癌的發現！

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