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好心肝會刊肝病資訊

第97期

出刊日：2022-01-12

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腸道菌 如何影響肝臟與全身健康？

人體腸道內有上百兆隻細菌，許多人從小喝過的養樂多，內含的乳酸菌就是腸道菌的一種，只是過去對於這些腸道菌的種類、角色與功能還不十分清楚，但隨著近年來相關研究的進展，對於腸道菌已有更多的了解；「去吃屎」原本是句罵人的話，但在醫學上，糞便經過處理，也搖身一變成為治病的妙招！

諮詢／吳俊穎（國立陽明交通大學醫學院副院長、台灣微菌聯盟理事長）
撰稿／張靜慧、黃靜宜
 
由於腸道菌包括細菌、病毒、真菌、黴菌、古菌及其基因、代謝物等等，不只是細菌，故醫界已將腸道菌正名為腸道微菌叢（microbiota）。微菌叢是近年醫學與生物科技領域中備受矚目的研究議題，也被列為未來30年非常重要的新興科技，甚至可能顛覆許多既有的醫學觀念；而微菌叢相關研究之所以能有如此大幅的進展，主要跟基因定序技術的進步有關。

基因定序技術突破　解謎微菌叢
西元2000年，科學家開始做人類2萬5千個基因的定序，24個國家合作、花了快10年才完成。隨著技術成熟，現在每2、3年，基因定序的速度就快1倍，做大規模而快速的基因定序已非難事。有了這個工具，微菌叢的相關研究也因此一飛沖天，快速發展，因此發現了很多過去未知的腸道菌。每個人身上只有2萬5千個基因，但微菌叢的基因多達300萬個，也就是說，人類身上的基因數大約只有1%是人類自己的，99%屬於微菌叢的基因。

疾病的發生
微菌叢的影響遠比基因來得大
從另一個角度思考，從20到21世紀的一百年間，各種疾病大規模增加，但因人類演化僅經過3、4個世代，不太可能出現巨大的改變而導致此一現象。過去常將疾病歸因於工業化、都市化改變了人們的生活及飲食型態，但恐怕這只是間接的關係，比較可能是生活及飲食型態會直接影響腸道微菌叢。對微菌叢而言，百年間已經歷數百萬甚至千萬個世代，這比較能解釋人類疾病的樣態百年來重大的改變。

此外，透過基因定序解碼，近年相關研究陸續有定論：人類基因對疾病的影響僅佔約10%，另外90%很難用人類基因來解釋。過去常用「體質」、「環境」等風險因子來解釋疾病，但其實這些因素都會影響微菌叢，因此可以推斷9成影響疾病發生的因素跟微菌叢有關。以微菌叢基因的數量是人類基因數的100倍來看，影響9成的疾病應不為過。
微菌叢與肝臟健康關係密切
已有許多研究發現微菌叢在全身各種疾病中均扮演一定的角色，當這層神秘面紗逐漸揭開，也許藉由調整微菌叢，就能改善甚至治癒某些疾病。而在肝臟方面，也有許多重要的發現，包括：
1、與B、C肝病毒清除有關
腸道微菌叢比較健康的族群，如果罹患B型或C型肝炎接受治療，將病毒清除的機率較高；相反的，腸道微菌叢較不健康者，病毒被清除的機率較低。

2、肝病患者的微菌叢與健康者不同
研究發現，B型肝炎、肝硬化及肝癌患者，其身上的腸道微菌叢菌相，與健康者不同。

3、微菌叢可預測甚至改善肝硬化患者預後
從肝硬化患者微菌叢的組成，可以預測患者的預後，比如會不會比較容易發生併發症、能否恢復健康或病情可能會惡化等。

已有研究發現，將健康者的微菌叢植入肝硬化患者的腸道，可以減少肝硬化患者產生併發症，尤其是感染併發症，但能否直接改善肝硬化仍未知。

4、微菌叢與肝癌生長有關
肝癌患者有很多特殊的微菌叢，把這些特殊微菌叢取出餵給老鼠，老鼠的肝臟腫瘤會變大，說明微菌叢與肝癌的生長有一定關聯。

實驗模式是，讓老鼠罹患肝腫瘤，再分別餵食健康人的糞便和肝癌患者的糞便，發現某些腸道菌跟肝癌的發生有關；若餵給老鼠更多這些特殊菌，老鼠的肝腫瘤長愈大，代表這些菌會促成肝腫瘤生長。

5、脂肪肝與腸道微菌叢關係密切
有一類脂肪肝是飲酒過量造成的酒精性脂肪肝，但是有些酒精性脂肪肝患者並沒有喝酒，研究發現，有些人身上帶有「酒精自釀菌」，這種細菌會把糖分解、代謝為酒精。也就是說，這些人並沒有喝酒，只是吃了荔枝等含糖量較高的食物，身體就產生了酒精，有喝醉酒的感覺。以前對這樣的人只是簡單解釋為體質因素，後來找到是因為「酒精自釀菌」的關係。

而研究也發現，酒精性脂肪肝患者身上有酒精自釀菌的比例較高，且在血液、糞便中也可測到酒精，但其酒精濃度不至於到會超出酒測標準的程度。

有趣的是，如果請他們減重，他們身上的酒精自釀菌數目就會減少，測到的酒精濃度也下降。所以，無論是否身上帶有酒精自釀菌，改善脂肪肝最好的方式仍舊是「減重」。
 
6、腸道黏膜遭細菌突破 肝臟首當其衝
那麼，微菌叢是如何影響肝臟健康？腸道黏膜是人體與微菌叢產生交互作用的第一線，微菌叢一旦改變，最先影響腸道黏膜，包括發炎反應、免疫反應，甚至腸道黏膜細胞的組成都會改變。

而肝臟的門脈系統負責收集經腸道吸收的營養，輸送入肝臟，也就是說，食物經腸胃消化、吸收後，第一個接觸到的器官就是肝臟。

腸道黏膜很緊密，一般來說細菌難以穿透，但如果常喝酒、腸道黏膜慢性發炎或者罹患肝硬化，造成腸漏（即腸道黏膜出現破口），微菌及微菌的代謝物就容易進入門脈系統的循環，而第一站便是肝臟。可以說微菌叢最直接影響的器官是腸胃道，其次就是肝臟。

微菌叢不平衡 癌症風險增加
探討癌症為何發生時，微菌叢的角色也愈來愈被重視。有些腫瘤的生成是透過慢性感染造成慢性發炎，再引發腫瘤；例如B、C型肝炎病毒造成慢性感染及發炎，最終導致肝癌，是典型的肝病三部曲；或是幽門螺旋桿菌造成慢性胃炎，接著出現胃癌前期病灶，最後變成胃癌。

不過，B、C型肝炎病毒或幽門螺旋桿菌這類特定病原體已愈來愈難找到。在發炎的過程中，免疫系統的角色很重要，而微菌叢所在的腸胃道黏膜又是人體最大的免疫組織。近年來發現，如果微菌叢處在不平衡的狀態，也會導致慢性發炎，使罹患癌症的風險增加。

微菌叢健康否？已有檢測方式
微菌叢既然如此重要，我們如何得知自己的微菌叢是否處於平衡狀態？或是健康與否？

目前有些檢驗單位已經提供自費檢測微菌叢的項目，想知道自己的微菌叢情形如何，可以留糞便做基因定序，300萬個微菌基因全部都可以定序出來，並可分析微菌叢的組成、種類、表現量、豐富度及功能等。而評估微菌叢是否「健康」，通常是與其他對照組比較，比如與健檢結果都很正常者的微菌叢比較，或是某些疾病者的微菌叢比較，藉此試算或評估未來罹患高血壓、糖尿病、癌症及失智症等疾病的風險高低。

檢驗完成後會得到一份報告， 如果依照檢測報告的建議，改變飲食及生活型態，6∼12個月後再次檢測，會發現可能致病的菌相已改變了。

目前雖然也可以透過基因檢測來了解罹患某些疾病的風險，但基因無法改變，所以嚴格來說意義不大；相較下，以微菌叢檢測來預知疾病風險就比較有意義，因為微菌叢可以透過飲食、運動、服用益生質（Prebiotics，可讓腸道菌長得比較好的物質）來改變。預測疾病之外，還要能夠「預防」，這樣的檢測才較有意義，否則恐怕只是增加不必要的焦慮而已。

5大原因影響微菌叢菌相
當然也不一定要檢測，平時把握一些原則，就能讓微菌叢處於健康狀態。腸道微菌叢其實就像是一座原始森林，陽光、空氣、水都是它的養分，都會影響它的生長，缺一不可。影響微菌叢菌相的因素非常多，有些是先天的，有些可以後天調整，例如多採取健康飲食、少用不必要的抗生素等，有助微菌叢健康。

以下列出會影響微菌叢菌相的因素：
1、基因
《Nature》（自然）期刊曾有一篇重要研究，有一種基因轉殖鼠ob/ob鼠，因為某個重要基因被轉殖，一出生就胖。研究發現這些老鼠糞便裡的微菌叢跟其他老鼠是不一樣的，這些微菌會幫忙老鼠吸收更多能量使他們更胖。

又如，有一種老鼠把某基因剔除後，怎麼吃都吃不胖。把牠的糞便移植給天天吃高熱量飲食的老鼠，也可讓後者不變胖。這也代表基因會影響微菌叢的種類，而改變微菌叢，就可能造成一些健康上的改變。
但基因對微菌的影響約只有一、兩成左右，跟基因對疾病的影響也只有約一兩成左右相似，因此學界也推論，也許疾病的發生就是透過基因對微菌叢的影響，這有待之後更多研究證實。

2、飲食
飲食會影響微菌叢的組成已經證實，有文獻證明，原本吃肉的人改吃素，兩天內微菌叢就會大幅改變。此外，健康飲食有助於產生好菌，一旦亂吃，好菌可能從此不見。

2016年《Nature》（自然）期刊刊登一篇文章，研究團隊給小鼠吃高熱量、多肉少菜的不健康飲食，7週後，小鼠的腸道菌變得不健康，即使再回頭吃健康食物，有些好菌還是長不回來。不健康的飲食甚至影響小鼠的第二、三、四代，即使後代吃得健康，消失的好菌還是從此不見，無法恢復原本健康的菌相。

要改變這種情形，未來也許能靠腸道微菌叢植入。2018年有篇研究，將小鼠分為7組，其中4組吃高脂飼料、3組吃健康飼料，各選一組每天運動，一段時間後，將此兩組有運動小鼠糞便中的微菌叢，移植到其他各組小鼠的腸道，結果發現脂肪肝明顯好轉，膽固醇及血糖得到控制，體重也減輕。這說明藉由腸道微菌叢植入，可將運動、健康飲食的好處轉移給大吃大喝、不運動的老鼠。

3、運動
運動可促進新陳代謝，同時腸道黏膜的氧氣濃度也增加，等於調控微菌叢的生長環境，有益腸道菌的生長與多樣性。

4、藥物
主要是指抗生素，抗生素會破壞微菌叢的菌相，應避免服用非必要的抗生素。近年歐洲有部紀錄片，一位3歲的小朋友原本瘦瘦的，他的父母也是正常體型，小朋友因為感染而吃了廣效抗生素，之後急劇發胖，用盡各種方式都瘦不回來。後來發現，發胖跟他吃了廣效抗生素、破壞了原本微菌叢的菌相有關。

5、病毒感染
微菌叢菌相也可能因為病毒感染改變。比如病毒性腸炎的患者，即使燒退了、腹瀉也好轉了，但仍有一段時間肚子不舒服，就是因為腸道菌相已被破壞。

此外，新型冠狀病毒不只造成呼吸道感染，也有病人出現腸胃道症狀，包括噁心、腹脹、腹瀉。新冠病毒會引起全身免疫反應，研究發現患者的腸道菌也變得不健康，與後續併發症關係密切。

微菌叢植入能治病
還可提升免疫療法效果
微菌叢已經能用來治病。將健康人的糞便經過多道程序過濾後，萃取成含有微菌叢的液體，再以大腸鏡或鼻腸管方式植入病人腸內，這種治療方式稱為「腸道微菌叢植入」（Fecal Microbiota Transplant，簡稱FMT）。

目前台灣核可的適應症是反覆性（停藥後8週內復發）或常規抗生素治療無效的困難梭菌感染。這樣的病人經常整天拉肚子拉到全身無力、發燒、食慾不振等，做完植入後，隔天就可起身。臨床統計顯示，做一次植入成功機率是86%∼87%，做兩次高達93%∼95%，幾乎等於根治，不用再受苦。

在移植前會使用抗生素把患者本身的腸內菌都殺死（清空），以增加移植進去的腸內菌定殖率。

免疫療法是近年癌症治療的重大進展，但是為什麼有些病人對它的治療反應好，有些人卻不好，一直未解，過去只能從「體質」來解釋。2018年起陸續有研究發現，免疫療法治療效果較好者，微菌叢的菌相比較健康；治療反應不佳者，菌相比較不健康。

2021年，美國匹茲堡大學醫學系教授Diwakar Davar等人發表在《Science》（科學）期刊上的研究，更進一步證實微菌叢移植可以提升免疫療法的效果。該研究將對免疫療法反應佳的患者糞便中的微菌叢，植入反應不佳者的腸道，其中有一半的患者對免疫治療的反應變好，腫瘤甚至慢慢縮小。這代表透過微菌叢植入調整菌相組成，有助提升免疫療法的效果。

未來應用值得期待
微菌叢植入目前雖僅限於某些疾病，但未來潛力無窮，因為從動物實驗已經看到，植入健康者的微菌叢可以改變許多健康問題，比如有研究顯示胖瘦也跟微菌叢有關。有一群老鼠都是同一隻母鼠生的，其中一群老鼠移植了胖胖雙胞胎鼠的糞便，另一群移植了瘦瘦雙胞胎鼠的糞便，結果前者就成長成胖鼠，後者則是瘦鼠。

也因此，未來可能需要很多健康的糞便捐贈者，但要捐贈並不容易，需要接受一些篩檢，排除傳染性疾病、過敏性疾病等等，過胖或過瘦也不行。經驗顯示，能夠符合條件的捐贈者其實很少，僅佔5%，「錄取率」非常低。

隨著一篇又一篇重量級研究的出爐，微菌叢在人體健康中扮演的角色愈來愈清晰，也愈來愈重要，尤其因為微菌叢可以改變和調整，有機會在人們還沒生病前就預防疾病的發生，達到預防醫學的理想。未來若有更多臨床實驗證實，且植入微菌叢的方式更簡便，比如以口服微菌膠囊取代植入，有可能掀起一波重大醫學革命，扭轉許多疾病治療的觀念與方向，且讓我們拭目以待！

益生菌食品效果有限
想要改變體內的腸道微菌叢，讓微菌叢更健康，吃益生菌是否有幫助？市面上益生菌相關產品雖多，但效果有限，原因包括：
１.定殖率不足：吃下去的益生菌如果沒有用晶球或晶圓包覆，或做成孢子，會被胃酸破壞，還有多少能到達腸道、生存下來、形成聚落？過去研究知道，也許剛吃下益生菌那時會抵達腸道，但一、兩天後還是消失了，無法達到所謂的「定殖」。

菌種也是問題。做微菌叢植入時，植入的微菌叢菌相與接受移植者原本的菌相接近，通常長得較好，就跟種樹要種原生種一樣的道理；環境適合，它才能存活、生長。由此推測，服用人體原本沒有的益生菌，定殖率一定不會太好。

2、數量不夠：腸道有多達10兆∼100兆個微菌，喝一杯優酪乳或服用幾顆益生菌膠囊，仍有如「杯水車薪」，難以改變腸道微菌叢的生態。

3、能否發揮功能：就算吃下去的益生菌定殖率和數量都夠，但能否發揮功能、改變腸道微菌叢的生態，仍是未知數。

在上述問題可以明確解決前，較難期待益生菌產品有療效。不過，特定的益生菌如果往藥物的方向研發，還是有潛力的。美國食品藥物管理局（FDA）已核准第一個「次世代益生菌」，是透過基因定序、基因工程等方式研發而成，用於治療糖尿病，它是有療效的藥品，而非食品。放眼未來，也許有更多特定益生菌研發成藥物，被用來治療某些疾病。
 
與腸道菌相關疾病風險
指標或疾病  評估結果
1    非酒精性脂肪肝 注意
2    大腸激躁症 注意
3    肥胖 注意
4    糖尿病（第二型） 注意
5    類風溼性關節炎 注意
6    氣喘 注意
7    過敏 注意
8    自閉症 注意
9    憂鬱症 注意
10   冠狀動脈疾病 注意
11   巴金森氏症 注意
12   阿茲海默症 注意
13   大腸直腸癌 低

註：坊間的腸道微菌叢檢測報告以疾病風險高低的方式呈現

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