好心肝會刊肝病資訊

第97期

出刊日:2022-01-12

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解開病毒抑制免疫系統之謎 根治慢性B肝露曙光!

慢性B型肝炎可藉由服藥控制,但至今難以治癒。中研院一項研究發現B肝病毒抑制人體免疫系統的機轉,可望為治療B型肝炎開啟新方向。
諮詢/    謝世良(中央研究院基因體研究中心特聘研究員、陽明交通大學臨床醫學研究所教授)、宋佩珊(中央研究院基因體研究中心博士後研究員)、蔡宗佑(中國醫藥大學附設醫院內科部消化系主治醫師)
撰稿/    張靜慧、黃靜宜

根據世界衛生組織(WHO)的統計,B型肝炎影響全球約2.57億人,在華人地區,包括中國、台灣和東南亞尤為盛行,造成每年平均約88萬人死亡。

B型肝炎已有疫苗,台灣從1986年7月起全面實施新生兒全面施打B肝疫苗政策,保護下一代不受B肝病毒感染,然而1985年前出生的成年人沒有疫苗可打,B肝病毒帶原者高達約300多萬名,平均每5∼7人就有1人;一旦成為慢性B型肝炎患者,肝臟反覆發炎,必須長期服藥抑制病毒量,否則可能演變成肝硬化甚至肝癌。

B肝難根治 從免疫學角度找解答
但即使規律服藥,現有抗B肝病毒藥物只能讓病人血液中檢測不到B肝病毒,病人肝臟細胞裡面還會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA(cccDNA),一旦停藥後,病毒有9成的機會又會開始複製,所以多數B肝病人無法停藥,即使停藥也需密切追蹤觀察,一旦復發仍須再次服藥。

此一難題目前仍無解,中研院基因體研究中心特聘研究員謝世良教授團隊,從免疫學的角度切入,首度發現人體免疫細胞上有一免疫檢查點接受器(immune checkpoint receptor)CD33(亦稱Siglec-3),這個接受器會與B肝病毒結合,使人體免疫系統受到抑制,無法對抗B肝病毒。

此一研究是從免疫學著手,跳脫過去從抑制病毒複製的角度治療B型肝炎,可望用創新的思維與方向,為根治B型肝炎帶來希望。這項研究已發表在2021年6月的《臨床研究》期刊(The Journal of Clinical Investigation)。

不同病毒引起的發炎反應不同
謝世良教授從事免疫學研究多年,對於為什麼不同病毒會造成身體不同的免疫反應抱持探究興趣,例如登革熱病毒、流感病毒、B肝病毒、SARS-CoV-2等,有些會造成急性發炎,有些卻是慢性發炎;人體細胞被病毒感染後會分泌干擾素以對抗病毒,所以治療病毒感染時也會從干擾素著手,但各種病毒造成的反應不同,干擾素不見得都有效,治療便遇上瓶頸。

因此,他們從免疫學的角度出發,花了兩年,從血液中分離出白血球,再用基因工程技術做出白血球上的各種接受器(receptor);在實驗室中,將不同病毒加在這些接受器上,再用抗體測試,就可以找出哪些病毒會跟某一特定的接受器結合,而且可以進一步做出對付該病毒的抗體(圖一)。
(圖一)

繪圖宋佩珊博士

2008年,他們發現登革熱病毒會與白血球上的接受器CLEC5A結合,使人體致病,造成登革出血熱;發現這個接受器會與登革病毒結合後,實驗室接著做出可以對抗登革熱病毒的抗體,並將抗體注射到實驗動物體內,證實可發揮治療效果,研究刊登於《自然》(Nature)期刊上。接著用同樣方式做了日本腦炎病毒的研究,也找到有效的治療抗體。

2019年,研究團隊又找到另一個登革病毒有關的重要受體TLR2,在小鼠實驗中使用TLR2抗體同時阻斷CLEC5A以及TLR2訊號,不僅有效降低登革病毒引起的細胞激素風暴,小鼠存活率也從50%提升至90%。研究刊登於2019年6月的《自然通訊》(Nature Communications)。

從癌症免疫療法獲靈感
領先全球找到B肝病毒免疫檢查點

有了上述研究成果,團隊將焦點轉向國內帶原人數眾多的B肝病毒。有些急性B型肝炎患者痊癒後,身體產生B肝表面抗體,且終身免疫;但慢性B型肝炎患者明明遭到病毒(抗原)感染,卻沒有產生抗體,人體免疫系統為什麼會被B肝病毒壓制,無法產生抗體?一直未解。

就像身體長出癌細胞,理論上人體免疫系統也應該發動攻擊,但卻沒有;大約20多年前,美國德州大學安德森癌症中心的艾利森教授(James P. Allison)和日本京都大學的本庶佑教授(Tasuku Honjo)發現,這是因為癌細胞會讓T細胞上的免疫檢查點如CTLA-4及PD-1「踩剎車」,使T細胞不活化的關係,他們兩人也因此獲得2018年諾貝爾生物及醫學獎。近幾年醫學界根據他們的研究,終於發展出癌症免疫檢查點抑制劑等免疫療法,成為治療癌症的一大突破。

從癌症免疫檢查點抑制劑得到靈感,加上過去研究登革熱等病毒的經驗,謝教授團隊跳脫過去治療B肝的思維模式,先從慢性B型肝炎患者的血液中分離出B肝病毒,利用先前的實驗方式找到白血球上的接受器(或稱免疫檢查點)CD33就是與B肝病毒結合的受體;B肝病毒與之結合後,會癱瘓人體免疫系統,使免疫系統無法活化去對付病毒。找到CD33這個與B肝病毒有關的免疫檢查點,為全球首度發現。

研發出抗體
阻斷B肝病毒

研究人員進一步思考,若能去抑制這個免疫檢查點,也許就能啟動人體免疫反應去對付B肝病毒,甚至激發病人產生能對抗B肝病毒的抗體,就像B肝急性感染並痊癒的患者一樣產生B肝表面抗體,達到終身免疫的效果。

因此,實驗室進一步利用基因工程方式,製作出可阻斷CD33接受器的抗體10C8,並且透過實驗證實,此一抗體確實可阻斷B肝病毒與CD33結合(如圖二)。就如同PD-1免疫抑制劑已被證實可活化癌症病人的免疫力清除腫瘤細胞一般,未來希望進一步將此抗體研發成藥物,讓病人透過活化自身免疫的方式來治療B型肝炎。
(圖二)
繪圖/宋佩珊博士
 
至於為什麼有些人感染B肝病毒後,靠著自身的免疫力就能清除病毒並產生表面抗體?這些人的CD33接受器為什麼沒有被B肝病毒壓制?一個可能的解釋是與基因多樣性有關,因為CD33還可分成許多不同的基因型,而每個人的CD33基因型不太一樣。例如研究也發現,有些人帶有的CD33基因型,感染B肝後較容易演變成肝硬化及肝癌。
 
慢性B肝在台灣曾有國病之稱,在對抗慢性B肝的漫長道路上,有賴台灣肝病鼻祖宋瑞樓教授等前輩醫師高瞻遠矚的帶領,台灣率全球之先為新生兒全面注射B肝疫苗,取得極佳的防治成績。但是美國醫師Dr. Baruch Blumberg 於1967年研發的B肝疫苗畢竟屬於預防性的,如何根治慢性B肝,醫界至今仍然無解。如今,運用免疫學原理所研發出來的「抗CD-33 治療型抗體」有可能?生關鍵性的突破,一旦經由臨床試驗成功研發出治癒B肝的藥物,將可廣泛地造福人群,成為台灣之光。
 
根除B肝藥物尚待努力
諮詢╱楊宏志(臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院微生物學科教授)
很多病毒入侵人體後會誘發人體免疫力予以清除,但B肝病毒在誘發人體免疫力這方面確實是比較不足的,所以垂直感染到B肝病毒,容易演變成長期帶原者。過去不是很了解原因,此一研究提供了一個可能的解釋。謝教授團隊找到了B肝病毒抑制宿主免疫力的機轉,也就是CD33,再藉由抑制CD33,達到提升抗B肝病毒免疫力的效果。這是一個重要且突破性的發現,有潛力作為抗B肝藥物的發展標的。不過現階段研究以小鼠實驗為主,期盼之後能有人體臨床試驗來驗證。

現有抗B肝病毒藥物可以抑制病毒複製,但無法清除受感染細胞裡面的B肝病毒cccDNA,所以仍不算根治。要根除cccDNA有兩個方向,一是透過刺激自身的免疫系統去清除受HBV感染的細胞;二是靠藥物去破壞cccDNA。

目前全球亦有不少研究進行中,從免疫的方向,有些藥廠是發展可以刺激先天免疫系統(innate immunity)的免疫調節劑,例如TLR7(新藥試驗編號GS9620)及TLR8(新藥試驗編號GS9688)。(TLR 即toll-like receptor,類鐸受體。)不過像GS9620在第二期臨床試驗發現雖然可以刺激明顯的免疫反應,但是抗B肝病毒的效果不明顯,就沒有再往下做。有些是發展治療型疫苗,期待誘發更強的後天免疫細胞去攻擊B肝病毒。不過截至目前尚無突破性的進展。

在破壞病毒方面,有一種siRNA(small interfering RNA)屬於「基因靜默療法」,即製造20個核?酸序列的小片段RNA,和B肝病毒製造蛋白的RNA 結合,藉此干擾並且破壞病毒的基因表現,達到抑制B肝表面抗原的作用,但目前看來仍無法直接清除cccDNA,預期只能暫時性的控制。還有一些基因治療嘗試去破壞cccDNA,但目前仍在動物實驗,效果仍有待實驗驗證。還有一些小分子藥物如NAP藥物(nucleic acid polymer, NAP),小規模臨床試驗發現可抑制B肝病毒表面抗原從細胞內釋放,目前也還在研究中。

整體來說,很多藥廠投注相當多資源在研發可以根治B肝的藥物,但目前離臨床使用仍有一段距離,還有待未來努力。
 

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