第109期
出刊日:2025-01-13
返回上一層中期肝癌治療新方向 栓塞合併免疫及標靶藥物
因初期症狀不明顯,許多肝癌患者被診斷時已處於中晚期,增加了治療的挑戰性。晚期肝癌在免疫療法問世後存活率明顯提升,中期肝癌過去多僅能依賴栓塞治療,不過近期研究提供了新方向,經肝動脈化學栓塞(trans-catheter arterial chemo-embolization, TACE)合併免疫及標靶藥物,可延緩病情惡化!

諮詢/許駿(臺大醫學院腫瘤醫學研究所特聘教授、臺大醫院癌醫中心分院教學研究部主任)
撰稿/黃靜宜
肝癌的治療方式與期別密切相關,而常用的分期法為巴塞隆納臨床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Classification,簡稱BCLC分期)。依據病人肝臟功能、腫瘤大小、腫瘤數目以及腫瘤是否侵犯血管及遠端轉移等情況,分為0(極早期)、A(早期)、B(中期)、C(晚期)、D(末期)共5期,給予開刀、電燒、栓塞或藥物治療等建議,如下表。

與早期肝癌病人相較,中期肝癌的存活率明顯較低。根據衛福部國健署2011年至2019年的統計分析,國內肝癌病人之5年存活率,極早期可達70%,早期可達58%,中期則降為34%。而2019至2021年的統計顯示,中期肝癌病人的存活率1年為75.8%,2年為60%,3年則降為49.2%,4年與5年尚無資料。
國內中期肝癌病人約佔所有肝癌病例的20%左右,如何幫助這兩成中期肝癌病人尋找更有效的治療方式,增加治癒的機會,成為醫界亟欲突破之處。
中期肝癌多採栓塞
栓塞次數愈多效果愈差
中期肝癌一般指肝臟內有多顆腫瘤(至少一顆大於3公分),無血管侵犯、無肝外轉移,但根據國際診療指引難以用開刀或電燒方式治癒。依據醫界診療指引,建議優先採取栓塞治療。但栓塞並非根除療法,治療後肝癌仍有復發可能,病人常需多次栓塞,早期甚至會「塞到不能塞」為止,此時往往病人的肝臟機能也變差了,即使有其他治療可能,卻因身體狀況太差而無法進行。
因此,醫界對於栓塞次數是否應有限制、哪些病人不適合栓塞,經常在醫學會中討論,例如肝腫瘤太大、數目太多或左右肝均有腫瘤、浸潤型肝癌、肝功能不佳等,就不適合栓塞;若栓塞完甲型胎兒蛋白指數仍高,代表效果不好,也不建議再做栓塞。有些研究也顯示,栓塞次數愈多,效果愈差。
為此,不同國家或地區的診療指引也陸續針對中期肝癌提出除了栓塞以外的治療方式,包括更積極的開刀、放射線治療、釔90微球體體內放療、經動脈灌注化學治療等。
中期肝癌除栓塞外再加免疫與標靶
研究指可緩解惡化速度
近年來,隨著免疫療法的發展,晚期肝癌的治療有顯著突破。免疫結合標靶藥物已是晚期肝癌的第一線治療,約20%的病人用藥後病情明顯改善,甚至可能痊癒,這也促使醫界思考,是否可將此療法運用於中期肝癌患者,為他們帶來更多的治療選擇。
2024年9月舉行的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)中,藥廠發表了LEAP-012臨床試驗第3期試驗的第一次中期分析,將480名中期肝癌病人分為「栓塞+安慰劑」與「栓塞+藥物(免疫藥物pembrolizumab加標靶藥物lenvatinib)」兩組,採一比一隨機分配。
根據試驗結果,整體而言,栓塞合併藥物的病人,腫瘤惡化的速度可減緩,疾病無惡化存活期(Progression-free survival, PFS)較長。
實驗數據顯示,栓塞合併藥物組,追蹤一年,有6成以上的病人還沒惡化,單純栓塞者只剩4成還未惡化,兩組統計上有顯著差距,代表栓塞合併藥物是有意義的。
不過,栓塞合併藥物組的病人存活時間是否較久?也就是存活率是否有改善?因過世的病人數仍少,目前尚無最後結論。理由之一可能是:當中期肝癌病人病情惡化為晚期時,也可能開始使用免疫加標靶藥物,故難以呈現在實驗數據上。
至於病人和醫師都很在乎腫瘤有沒有縮小?藥物加上栓塞組,將近一半(46.8%)的病人腫瘤直徑可以縮小3成以上;單純採栓塞者,腫瘤縮小的比率約三分之一(33.3%),兩者差距在統計上具有意義。
副作用方面,藥物加栓塞組可能因標靶藥物之故,高血壓、蛋白尿的副作用較明顯,其他還有肝功能 AST、ALT升高,還好副作用大多能處理,並不嚴重。
另一試驗亦證實合併免疫與標靶
較不會惡化
另一項名為EMERALD-1的臨床試驗於2024年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)發表,亦是針對單獨使用栓塞與栓塞合併藥物的療效加以比較。藥物為免疫療法 durvalumab與標靶藥物bevacizumab(D+B),兩者皆為針劑。經過一年及一年半的追蹤,栓塞合併藥物組(TACE+D+B)的疾病無惡化期數據優於單獨栓塞組,分別為55.5%對39.8%及43.1%對28.3%。至於腫瘤縮小的比率兩組皆約為4成多。
用藥時機上,EMERALD-1臨床試驗一開始只給病人栓塞及免疫藥物,等栓塞做完才加上標靶藥物,可能因此副作用較為溫和。此研究也記錄病人做了幾次栓塞,大部分的病人只栓塞一、兩次,反覆再栓塞的病人已經很少了。至於LEAP-012的試驗一開始就給病人免疫與標靶藥物,再加上栓塞,栓塞也限制最多做兩次。
從這兩個試驗看來,標靶藥應該先給或後給?採取什麼樣的作法對病人最好,需要詳加考慮。此外,中期肝癌病人接受栓塞的次數不如想像中多,代表目前醫師對於中期病人的治療選項考量,確實會比以前寬廣。另外,如果希望栓塞與藥物治療發揮更好的效果,確實不需多次栓塞,一開始就採取適合的治療,比後面多次栓塞來得重要。
中期肝癌病人的治療準則
會因此改變嗎?
在這些臨床研究結果陸續發表後,針對肝細胞癌藥物治療使用的時機以及病患族群引起廣泛的討論。首先,「中期肝癌」這一分類,包含許多不同狀況:例如腫瘤雖多但集中在同一側肝臟的人,也許仍有機會開刀;也有病人透過栓塞或藥物等方式縮小腫瘤後,有機會採取更積極的治療,因此建議應再仔細將病人區分為有機會治癒和治癒機會渺茫者。目前看來,以栓塞合併免疫加標靶藥物治療,約有一半的病人腫瘤能縮小。如果未來能研究出預測指標,以評估哪些病人最可能有效;或是進一步合併不同治療增加腫瘤縮小的機會,就有可能提高治癒的機會。相關的臨床試驗正在進行中。
如果目前評估實在難以達到治癒的目標,從臨床試驗結果看來,採取栓塞加藥物治療,確實有延緩病情惡化的效果。只是提早使用免疫加標靶藥物治療,萬一疾病惡化,後面能用的治療選項恐怕不多。如何兼顧療效與安全,維持病患合理的生活品質,是我們目前需要努力的方向。
肝癌手術後,不建議使用免疫加標靶藥物
免疫加標靶並非萬靈丹。一項名為IMbrave050的三期臨床試驗,針對早期但復發風險高的肝癌病人,於手術或電燒治療後接續使用免疫藥atezolizumab及標靶藥bevacizumab(即俗稱A+B),另一組病人則未用藥。在2024年ESMO發表的追蹤分析顯示,術後使用藥物並未明顯改善病人的無復發生存時間,因此不建議肝癌手術後給予A+B作為輔助療法。
免疫及標靶藥物名稱對照
免疫:
吉舒達(商品名Keytruda,學名pembrolizumab)
癌自癒(商品名Tecentriq,學名atezolizumab)
抑癌寧(商品名Imfinzi,學名durvalumab)
標靶:
癌思停(商品名Avastin ,學名bevacizumab)
樂衛瑪(商品名Lenvima,學名lenvatinib)
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